更快、更高、更安全！銀屑病迎來生物治療時代

李青云

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，嚴重影響患者生活質量，且難以治愈，已被世界衛生組織列入“21世紀人類十大頑癥”之一。

隨著TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17抑制劑等針對不同靶點的生物制劑陸續在國內獲批上市，銀屑病迎來了革命性的生物治療的時代。但對于生物療法，患者還有諸多疑問，為此，記者采訪了北京大學第三醫院皮膚科主任張春雷教授。

根據世界衛生組織2016年發布的《銀屑病全球報告》，有94%的患者期待實現皮損快速改善，93%的患者期待實現皮損完全清除，83%的患者期待病情穩定無惡化。起效“更快”成為了銀屑病患者最重要的治療訴求。

張春雷教授表示，過去銀屑病常見的治療方法包括外用藥治療、光照療法及傳統系統治療如免疫抑制劑等。但由于傳統治療方式起效速度慢、皮損清除率相對低、副作用大、容易復發，因此，絕大多數銀屑病患者，尤其是中重度患者對傳統治療不滿意。隨著醫學進步，近年來，以生物制劑為代表的創新療法開啟了銀屑病治療的全新時代。“現在我們已經有新的、更加精準的靶向生物治療，可以更快、更全面、更安全，解決他們對生活質量的訴求。這對中國的皮膚科醫生，尤其是從事銀屑病臨床治療和研究的醫生，是一個非常大的喜訊。”張春雷教授毫不吝嗇對生物制劑的贊美。

張春雷教授告訴記者，以白介素17A為代表的生物制劑，在臨床上反響非常好。“我們病房的患者打一針第二天狀態就不一樣。”

生物制劑治療銀屑病到底有多快？我們或許可以從依奇珠單抗的臨床數據中窺知一二。依奇珠單抗注射液用于中國成人中重度銀屑病患者的Ⅲ期臨床研究顯示，在第1周，試驗組28.4%的患者可達到皮損清除率50%，而在第2周，試驗組21.0%的患者可達到皮損清除率75%，顯著高于安慰劑組。

對比以往見效較慢傳統療法，以依奇珠單抗為代表的生物制劑，可以實現銀屑病治療“更快”的目標。

除了療效和價格，生物制劑的安全性也受到人們的關注。在張春雷教授看來，生物制劑比想象更安全。

在臨床上，免疫原性評價是衡量生物制劑安全性和有效性的重要指標。張春雷教授解釋說，生物制劑作為單克隆抗體，實際上是一種特殊的抗原。在患者免疫功能正常時，會將生物制劑識別為“非自身”抗原，并對其產生免疫反應，因此，任何生物制劑作為體外物質進入體內，都會有免疫原性的問題。

“目前業內認為在生物制劑使用的過程中，療效減弱跟抗藥抗體（ADA）有一定的關系，但不是絕對的。因為影響免疫原性的因素有很多，比如患者本身的免疫狀態、遺傳易感性、疾病狀態等。還有藥物的制備工藝、給藥劑量頻率等也會影響生物制劑的療效。”張春雷教授談到，療效減弱也不一定都直接地和抗藥抗體有關。ADA能否影響療效，也與“ADA的血清濃度、隨著時間推移的持久性、中和能力、濃度是否達到足以抑制藥物的生物利用度或活性的水平”等有關。

“迄今為止，生物制劑是相對安全的，尤其跟傳統治療相比，副作用更少。”張春雷教授提到，針對中重度銀屑病的系統治療藥物，如維A酸類和甲氨蝶呤就具有一定生殖毒性，患者想要備孕的話，需要停藥2～3年。此外，環孢素對于血壓高、腎功能差的患者來說也不能長期用。而在妊娠方面，3個靶點的單克隆抗體生物制劑基本都是B級，相對安全。

一般來說，當銀屑病患者癥狀較輕時，一般采用局部治療，而中重度銀屑病皮損面積較廣泛，癥狀重，需要系統治療。但張春雷教授表示，當局部治療失敗，或皮損蔓延到面部、生殖器等特殊部位時，就要關口前移進行系統治療，包括生物治療。

“但在使用生物制劑之前，需要對患者進行結核病、肝炎包括腫瘤的篩查。”張春雷教授強調。

由于銀屑病發病一般在四肢、頸部、頭皮等部位，有紅斑、斑塊、云霧狀的鱗屑，嚴重影響患者的外貌狀況。此外，銀屑病患者往往伴有皮損產生的不適，如瘙癢、干裂感、疼痛感等，還會影響患者的心理狀況。因此，徹底清除皮損，恢復健康皮膚是銀屑病患者的重要需求。

張春雷教授表示，以往傳統治療治療目標是改善患者皮損50%左右，這是遠遠不能滿足患者的需求的。2000年以來，用于治療銀屑病的生物制劑陸續登陸中國，并快速迭代，涌現了一批以腫瘤壞死因子（TNF-α）為靶點的第一代生物制劑；2009年，IL-12/23抑制劑的出現開啟了白介素治療銀屑病的大門，成為第二代生物制劑；2019年，新一代白介素類抑制劑——IL-17A抑制劑相繼在中國獲批上市。張春雷教授表示，這一年是銀屑病白介素生物制劑的元年。

據張春雷教授介紹，第一代生物制劑的皮損改善率為75%，而第二代生物制劑的治療目標達到了皮損改善率90%，甚至100%。

“把銀屑病治療推到這么高的目標，是因為IL-17A抑制劑的成功使用。”張春雷教授表示，IL-17A抑制劑跟傳統治療甚至是第一代生物制劑相比，不可同日而語，能夠使患者皮損完全清除，實現“治好”銀屑病的目標。

據張春雷教授評價，在TNF-α、IL-17A、IL-23這3個靶點中，IL-17A的起效速度最快，皮損清除率最高，迄今為止已經達到了“天花板”的級別。

“IL-17A是直接參與銀屑病炎癥產生及疾病進展的核心致病因子，在驅動角質形成細胞（皮膚細胞）過度增殖和活化方面發揮了重要作用，在斑塊狀銀屑病的發病涉及的一系列介導因子中，IL-17A處于機制下游，也是發病的核心位置，因此IL-17A抑制劑可以更加精準的緩解疾病癥狀。”張春雷教授解釋說。

目前，在我國獲批上市并已用于治療銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α抑制劑、白細胞介素12/23抑制劑和白細胞介素17A抑制劑三大類7種制劑。其中，有6中生物制劑已進入國家醫保。

“在進入國家醫保之前，生物制劑對大多數銀屑病患者來說是可望不可及。”張春雷教授介紹，不完全統計，我國大約有650萬銀屑病患者。我們調研發現，在2019年之前，使用生物制劑的患者不到1%，經過短短的3年，使用生物制劑的銀屑病患者在臨床上已經占到將近10%，并且使用比例逐年增多。

價格大幅降低，是影響患者使用生物制劑的重要原因。以依奇珠單抗為例，這款生物制劑用于治療適合系統治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者，已于2022年1月1日起正式執行醫保價格，為1218元/支，相比進入醫保之前的2896元/支降幅近58%。按照第一年起始治療用藥17支/年計算（第二年持續治療用藥為12支/年），進入醫保之后，首年的治療費用將從4萬多下降到2萬多，通過醫院和定點零售藥房，患者每月僅需自付幾百元（依據各地醫保報銷政策比例有不同），治療負擔大大減輕。

可以預見，隨著以依奇珠單抗為代表的生物制劑納入醫保，越來越多的患者從認識到熟悉，再到主動尋求生物制劑的治療，銀屑病的治療將不再是難題。

（摘自環球網）