益氣溫陽灸法、補肺益腎升白湯聯合重組人粒細胞刺激因子治療非小細胞肺癌化療后白細胞減少癥70例

楊志崢

(開封市腫瘤醫院，河南 開封 475003)

肺癌是呼吸系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率呈逐年升高趨勢，非小細胞肺癌(non-small cell lung caner，NSCLS)所占比例為85%左右[1]，手術治療無法根治，化療是目前治療有效的手段，但是其毒副作用較為明顯，臨床癥狀突出，這就直接影響著患者化療進度和患者生活質量。中醫特色療法中艾灸法在升高白細胞水平方面有著顯著優勢，近些年在臨床中得到廣泛運用。2016年4月—2020年12月，筆者觀察溫陽益氣灸法、補肺益腎升白湯聯合重組人粒細胞刺激因子治療非小細胞肺癌化療后白細胞減少癥的療效、血紅蛋白含量、卡氏功能評分(KPS)，以及對白細胞、中性粒細胞、血小板計數的影響。

1 一般資料

選擇開封市腫瘤醫院治療的非小細胞肺癌化療患者140例，采用區組隨機方法進行分組，SAS9.1產生隨機序列，設定區組長度4，區組數為35，按照1∶1比例隨機分為治療組和對照組。治療組70例，男29例，女41例；年齡平均(55.03±12.83)歲；病程平均(1.01±0.60)年。對照組70例，脫落1例，男33例，女36例；年齡平均(53.45±12.81)歲；病程平均(0.98±0.59)年。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標準

按照《血液病診斷及療效標準》[2]。成人外周血白細胞<4.0×109/L，同時伴有中性粒細胞減少。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述診斷標準者；②年齡18～75歲；③臨床資料完整，簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①嚴重心、肝、腎功能障礙及造血系統功能障礙者；②神志不清，不能配合治療者；③白細胞<1.0×109/L，合并有嚴重感染者；④非小細胞肺癌骨髓轉移者；⑤施灸部位有潰瘍及對艾灸過敏者；⑥生存周期<3個月者；⑦KPS[3]<70分。

4 治療方法

對照組給予補肺益腎升白湯，藥物組成：人參30 g，白術20 g，黃芪20 g，升麻10 g，柴胡10 g，桔梗10 g，陳皮15 g，當歸20 g，山藥20 g，甘草片10 g，附子15 g(先煎30 min)，菟絲子20 g，山萸肉15 g，桂枝10 g，杜仲15 g。水煎，1 d 1劑，早晚溫服，治療過程中不間斷服用。同時根據化療情況及化療后患者的毒副作用進行對癥用藥，當白細胞下降達到治療標準時(白細胞計數低于2×109/L)，需要進行注射重組人粒細胞刺激因子(由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，產品批號 S20180004，0.6 mL∶6 mg)，按照患者體質量100 μg/kg，皮下注射，每個化療周期抗腫瘤給藥結束后48 h內1次，直至白細胞恢復至治療標準。

治療組在對照組治療基礎上給予溫陽益氣灸法。溫陽益氣灸法操作方法：艾灸部位為督脈的大椎穴至腰俞穴，在施灸部位鋪上厚度1.5 cm，寬度2 cm姜泥，將艾絨做成寬度2 cm、厚度2 cm艾條，平鋪在姜泥上面的凹槽中，最后點燃艾條。每次灸2 h，每周灸3次。

兩組均以7 d為1個療程，共治療2個療程。

5 觀測指標及方法

觀察兩組治療前和治療7，14 d時間節點白細胞、中性粒細胞、血小板計數及計數變化和血紅蛋白含量及含量變化。KPS評分及評分變化值。生活質量采用生活質量核心量表(QLQ-C30)[4]評價，包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能和社會功能；3個癥狀子量表(疲倦、惡心嘔吐、疼痛)；6個單項測量項目(氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難)；1個總健康狀況。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]。顯效：治療1周內白細胞計數升高至4.0×109/L以上。有效：治療2周內，白細胞計數升高未至4.0×109/L，但白細胞升高1倍以上。無效：治療2周后，白細胞計數升高<1倍或下降。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.23，P<0.05，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組非小細胞肺癌化療后患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后白細胞計數及白細胞計數變化對比

兩組治療7，14 d后，白細胞計數較治療前均升高(P<0.01)。與對照組治療后白細胞計數變化對比，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組非小細胞肺癌化療后患者治療前后白細胞計數及白細胞計數變化對比

8.3 兩組治療前后中性粒細胞計數及中性粒細胞計數變化對比

兩組治療7，14 d后，中性粒細胞計數較治療前均升高(P<0.01)，差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組治療后中性粒細胞計數變化對比，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組非小細胞肺癌化療后患者治療前后中性粒細胞計數及中性粒細胞計數變化對比

8.4 兩組治療前后血紅蛋白含量及血紅蛋白計數變化對比

兩組治療后，在4個觀察節點治療組和對照組血紅蛋白含量和含量變化對比，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組非小細胞肺癌化療后患者治療前后血紅蛋白含量及血紅蛋白含量變化對比

8.5 兩組治療前后血小板計數及血小板計數變化對比

兩組治療后，在4個觀察節點治療組和對照組血小板計數和計數變化對比，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組非小細胞肺癌化療后患者治療前后血小板計數及血小板計數變化對比

8.6 兩組治療前后KPS評分及KPS評分變化對比

兩組治療后KPS評分和評分變化均升高，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 兩組非小細胞肺癌化療后患者治療前后KPS評分及KPS評分變化對比 分，

8.7 兩組治療前后QLQ-C30評分及評分變化對比

治療組治療后，軀體功能、社會功能、總健康狀況、疲倦、食欲喪失、腹瀉較治療前差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。對照組治療后，總健康評分、疲倦、便秘、腹瀉較治療前差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表7。

表7 兩組非小細胞肺癌化療后患者治療前后QLQ-C30評分對比 分，

9 討 論

現代藥理研究顯示，黃芪和人參中的皂苷、多糖均是參與免疫系統重要活性成分，也有著雙向調節作用，兩者合用可明顯加快組織修復，不僅能減輕放、化療后的毒副作用，還能升高血液中白細胞指數，促進免疫應答[6-7]；白術[8]中揮發油對癌細胞生長有明顯抑制作用，多糖類可以促進溶血素表達與合成，這些有效成分均可提高免疫力；陳皮[9]中的川陳皮素能抑制癌細胞增生，加速癌細胞凋亡，從而達到抗腫瘤效果，同時，陳皮的多甲氧基黃酮物質直接抑制體內、外腫瘤增殖，也能起到抗腫瘤作用；桔梗[10]的皂苷成分能夠影響腫瘤細胞端粒酶逆轉錄酶的磷酸化進程，控制細胞端粒酶的活性，起到調控腫瘤生長作用；升麻[11]有效成分從基因表達，蛋白質合成、細胞凋亡等多個角度影響癌細胞的增殖，其中的三萜類物質對癌細胞抑制最為顯著；柴胡皂苷D[12]可誘導肺癌細胞中P53活性，從而激活凋亡系統抑制其增殖能力的發揮；附子[13]中的糖復合物能刺激淋巴細胞分泌IL-2，同時促進細胞代謝功能，提高機體的免疫功能；桂枝[14]的桂皮醛對肺癌細胞有明顯抑制作用；山萸肉[15]中多糖物質可以有效興奮免疫系統，提高巨噬細胞吞噬能力，促進淋巴細胞轉化；菟絲子[16]中乙醇提取物和杜仲[17]的α-亞麻酸均可以提高血清溶血素水平和巨噬細胞吞噬能力，改善淋巴細胞反應能力，刺激其增殖、分化和成熟，最終達到增強免疫力作用，同時，杜仲多糖也可以增強樹突狀細胞成熟，促進淋巴細胞及T細胞增殖，提高機體免疫力。綜上所述，中藥湯劑以立體式、多維度、多靶點進行治療，充分發揮中醫藥治療該病優勢。

艾葉性溫，乃純陽之性，《本草綱目》中云：“艾，外用灸百病，壯元陽，通經脈，行氣活血。”具有散寒通經、活血通痹、回陽固脫、升陽舉陷、消瘀散結等功效[18]。艾灸是集保健治療為一體的中醫特色療法，利用艾絨燃燒產生熱量，對局部組織起到溫陽通脈、益氣活血作用。臨床研究[19]證明，持續施灸可使體內多種酶活性被激活，升高體內白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞數量，且保持持續上升狀態，達到提高機體免疫力的目的。本研究選取督脈為施灸中心，督脈乃陽脈之海，同時施灸部位也覆蓋了華佗夾脊穴、足太陽膀胱經背俞穴，均是氣血匯聚之處，對于陰證、寒證、氣血虛弱者均可以運用。施灸所用藥粉均為辛溫通陽、益氣生血之品，配以姜泥為輔，起到振奮衛陽、祛風散寒作用。動物實驗[20]證明，選用化療后低白細胞wistar大鼠模型20只，分為艾灸組和藥物治療組，分別進行不同時期白細胞計數分析，化療后第11天結果顯示，兩者均可升高白細胞計數，但艾灸組升高白細胞計數更為明顯。黃暢等[21]選取50只ICR清潔級雄性小鼠，分為空白組、模型組、艾灸組、無煙艾灸組、艾煙組，除空白組外，其余均腹腔注射環磷酰胺形成白細胞減少癥，之后進行艾灸干預，記錄小鼠一般情況、體質量變化和外周血細胞變化。結果顯示，艾灸組和艾煙組的白細胞計數顯著高于模型組，脾臟指數顯著低于模型組；模型組的脾及胸腺有不同程度的變性和壞死，艾灸組和艾煙組則免疫功能損傷較輕。得出結論，艾灸和艾煙可通過改善造血功能及保護免疫系統對白細胞計數減少有著一定治療作用。范明文等[22]在臨床試驗中選取226例腫瘤化療后白細胞減少癥患者，根據進入臨床順序，隨機分為艾灸背俞穴治療組和對照組，觀察化療前、化療后第7天、第14天和第28天白細胞結果，發現在化療后第7天和第14天時白細胞計數無明顯變化，第28天兩組相比較有顯著差異性。由此看出，艾灸背俞穴可以有效防治化療致白細胞減少，也能減少人重組粒細胞刺激因子使用量。

本研究中，在表1結果中顯示，治療組的有效率為64.29%，對照組的有效率為44.93%，治療組的療效明顯高于對照組。表2結果顯示，白細胞計數在治療組和對照組中均有逐漸升高趨勢，說明兩種治療方式對白細胞計數升高均有效果；治療組在治療7 d后變化數值低于對照組，但在治療后14 d變化數值中治療組明顯高于對照組，說明益氣溫陽灸法療效持續穩定，對照組中所選重組人粒細胞刺激因子起效快，但療效維持時間較短。在表3結果中顯示，治療組和對照組的中性粒細胞計數在治療后均出現上升趨勢，在治療后7 d變化值中，兩組數據差異無統計學意義(P>0.05)，故療效不明顯；在治療后14 d和治療后14 d變化值中，治療組的比值明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，說明益氣溫陽灸法在治療白細胞減少同時，對中性粒細胞升高有著顯著作用。在表4和表5結果中顯示，血紅蛋白含量和血小板計數在治療后雖然有所變化，但治療后7 d變化值和治療后14 d變化值差異無統計學意義(P>0.05)，說明無論是治療組還是對照組采用的治療方法對血紅蛋白含量和血小板計數升高均無明顯療效。鄧宏等[23]將46例腫瘤患者分為艾灸組和非艾灸組，采用自身前后對照方法觀察，其中艾灸組灸足三里、三陰交，觀察10 d，對比兩組白細胞減少發病例次、住院天數、升高白細胞費用及艾灸依從性和不良反應，結果顯示，艾灸組發生Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生例次，住院天數及住院費用與非艾灸組對比有顯著差異性，同時使用升高白細胞藥物的次數明顯減少，說明艾灸對白細胞減少防治有著顯著療效。鄭劍波[24]選取76例腫瘤患者并實行化療后白細胞減少癥，采用隨機對照法分為對照組和治療組，對照組采用地榆升白片、鯊肝醇片進行治療，治療組采用自擬仙黃湯和艾灸治療，連續治療4周，當白細胞低于2×109/L時，兩組均注射重組人粒細胞刺激因子，治療14周后，觀察白細胞計數變化及臨床癥狀，結果顯示，治療組有效率為92.1%，對照組有效率為73.7%，治療組有效率明顯高于對照組，白細胞計數也有顯著升高，且也明顯高于對照組，說明艾灸療法對于腫瘤化療后白細胞減少有著很好療效，且升高白細胞迅速療效穩定，這與本研究中上述表格得出結論也較為一致，證明中醫藥特色療法對非小細胞肺癌化療后白細胞減少癥有著顯著療效，而且療效持續穩定。

KPS評分作為臨床上評價非小細胞肺癌患者的預后和療效的重要指標，評分值越高則證明健康狀態越好，越能忍受治療帶來的副作用。從表6的KPS評分發現，KPS分值在治療組中有逐漸升高趨勢，對照組的數值也有所變化，但變化無明顯意義，但在治療組中治療后7 d和14 d評分變化均有顯著差異性(P<0.05或P<0.01)，證明益氣溫陽灸法不但可以在升高白細胞計數和中性粒細胞計數，同時對患者的KPS評分值有著積極的影響。非小細胞肺癌化療后療效評價不僅要延長總生存周期，更應該關注患者臨床癥狀和生活質量，研究[25]發現，具有兩種或兩種以上臨床癥狀的患者，這些癥狀會明顯影響到患者生活質量。因此，從表7的生活質量測定核心量表數值中可以看出，軀體功能、社會功能、總健康狀況、疲倦指標、惡心嘔吐、失眠、腹瀉在治療后7 d和14 d及治療7 d和14 d后變化值差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，說明溫陽益氣灸法配合補肺益腎升白湯對患者生活質量有著一定改善，尤其是在總健康狀況方面改善最為明顯，這也對患者能夠堅持治療有著積極影響。

綜上所述，中醫辨證論治加特色療法從多維度、多靶點、多效應出發，對非小細胞肺癌化療后白細胞減少癥進行治療，其中對白細胞減少有顯著改善作用，對中性粒細胞減少改善也較為明顯，但對血小板計數和血紅蛋白含量無明顯作用，有可能和觀察周期短、樣本量數量不多、生存周期和藥物敏感性有關，需要進一步研究。