糖尿病心肌病的發病機制及中醫藥干預研究進展*

崔陽陽，楊麗霞，馬仙康，米登海

(1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫藥研究院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病心肌病于1972由Rubler等[1]提出，在1974年由Hamby等[2]通過進一步深入的研究與發現，正式提出糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念。由于我國人口老齡化趨勢日益加劇，伴隨而來的糖尿病患者也越來越多，隨之而來的是糖尿病并發癥的人數也在不斷增加，其中心臟微血管病變的發生可以作為糖尿病的特異性并發癥，可發展成為DCM。DCM作為一種常見的并發癥，其主要表現為不同程度的左室收縮和舒張功能不全，伴心力衰竭、心絞痛、心律失常等。就目前而言，DCM的具體發病機制還未明確。西醫治療以控制血糖為主要方法，把血糖控制在人體接受的范圍內。中醫學并無“糖尿病心肌病”相對應的病名，一般將其歸為“消渴”“心悸”“胸痹”“真心痛”等范疇[3]。中醫治療時常根據疾病辨證的要點，選擇相對應的中醫藥療法，對于癥狀的緩解有較好效果。筆者通過歸納總結，將DCM的發病機制及中醫藥治療方法綜述如下。

1 DCM的發病機制

1.1 免疫炎癥機制

核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體是一種參與先天免疫系統的多蛋白復合物，屬于核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(NLR)蛋白家族。最近的一項研究[4]表明，含有Src同源-2結構域的致癌性蛋白質酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)和腺嘌呤核苷酸轉位酶1(ANT1)相互作用，通過穩定線粒體膜電位和減少線粒體DNA的釋放來抑制NLRP3炎癥體的活化，此表明線粒體功能障礙誘導NLRP3的激活，并且氧化應激也可以通過上調組織蛋白酶B激活NLRP3。此外，糖尿病小鼠心肌中的NLRP3、caspase-1 p20和白細胞介素-1(IL-1)的表達水平高于對照組小鼠(P<0.05或P<0.01)，表明NLRP3能促進DCM小鼠的免疫調節反應[5]。

NLRP3炎性小體活性的過度改變或調節與多種炎癥、自身免疫性相關[6]，因此，可以通過調節免疫反應、細胞增殖和死亡影響DCM的發病機制[7]。鈣信號也參與了NLRP3炎癥體的調節，胞漿中高水平的Ca2+進一步觸發NLRP3炎癥小體組裝，這種效應可能是由于細胞內鈣離子增強c-Jun氨基端蛋白激酶(JNK)的激活，從而激活NLRP3炎癥體[8]。

1.2 PKB介導的SPEG信號通路

橫紋肌優先表達蛋白激酶(SPEG)是Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)-絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)蛋白激酶家族MLCK亞群的成員，在功能上與心肌細胞功能以及肌動蛋白基細胞骨架的發育和調節有關。SPEG具有獨特的同源性，因為其包含兩個并列排列的激酶結構域SK1和SK2[9]。胰島素信號通過胰島素與其受體結合而啟動，從而激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB，也稱為Akt)途徑[10]。最近的一項研究發現，肌漿網鈣PAT酶2a(SERCA2a)是SPEG的底物。SERCA2a是一種重要的ATP酶，在肌肉松弛過程中，它將鈣重新吸收到心肌細胞的肌漿網(SR)中[11]。YU Z W等[12]通過實驗發現，由于心臟胰島素抵抗導致的鈣穩態受損有助于糖尿病心肌病的發展，證明PKB-SPEG信號聯系通過調節SERCA2a介導的鈣再攝取進入心肌細胞的SR對維持心功能至關重要，損傷PKB-SPEG信號通路可能參與糖尿病心肌病的發生。

1.3 心肌纖維化

心肌纖維化是糖尿病心肌病組織形態學的主要表現之一，其可以在一定程度上增加心肌的僵硬度，還可以導致心室的舒張功能減退，甚至誘發猝死[13]。細胞外基質主要分泌的就是心肌成纖維細胞，在一定的生理條件下，其可以維持心肌的收縮功能正常；但是長期處于高糖刺激下，會促使心肌成纖維細胞的增殖，從而使細胞外基質生成增多。在DCM的心臟切片組織中可以觀察到，心肌組織中纖維積于間質血管周圍[14]。

此外，還有不同分子通過不同信號通路在心肌纖維化中發揮作用。在糖尿病中，僅RhoA/ROCK信號通路就可以調控多條參與心肌纖維化發生的途徑[15]。如PPAR-γ、TGF-β等分子都是通過信號通路參與到心肌纖維化的過程，其中PPAR-γ激活可通過調節TGF-β/ERK途徑使心肌纖維化程度降低，減輕DCM[16]；TGF-β是一種調節相關信號的通路，在心肌纖維化的過程起著至關重要的作用，其過甚表達與DCM心肌纖維化有密切關系。

1.4 氧化應激

氧化應激的作用可以表現為多個方面，但主要以氧自由基和抗氧化劑生成的不平衡為主。在DCM的病理生理過程中，氧化應激起著關鍵作用。高血糖和炎癥條件導致活性氧的產生過量，脂質過氧化并降低抗氧化能力，最終導致心肌細胞喪失和心臟功能障礙[17]。氧化應激是脂肪毒性導致組織損傷的主要因素。在脂毒性作用下，組織吸收大量的游離脂肪酸(FFAs)，導致游離脂肪酸過度氧化，從而導致耗氧量的急劇增加和大量活性氧的產生，通過線粒體途徑導致心肌細胞凋亡增加，造成心肌損傷[18]。ZHANG H等[19]通過建立阿霉素致小鼠心臟毒性模型發現，阿霉素在體內外能顯著上調miR-375的表達，抑制miR-375重建心肌氧化還原穩態，從而得出miR-375可以阻止阿霉素誘導的氧化應激和心肌細胞凋亡。此外，PDK1/AKT信號通路可以抑制消除miR-375對阿霉素誘導的細胞凋亡的保護作用。NOX1、NOX4作為抑制氧化應激的相關標志物，其表達可以改善DCM心肌細胞的損傷[20]。

1.5 內質網應激

心臟的氧化應激、炎癥反應等都會對心肌細胞內質網功能有一定影響，誘發非折疊蛋白反應與內質網的應激，最終導致細胞凋亡[21]；同時也會對內質網應激有所抑制，而過度的抑制可減輕糖尿病性心臟病心肌損傷[22]。在DCM中，Ca2+的介導也與內質網應激有關，Ca2+的再攝取失控會導致動作電位持續時間增加，心肌細胞凋亡，最終加劇心臟功能異常[23]。在心肌細胞內，引起心肌收縮的主要離子是Ca2+。但是，在糖尿病大鼠的模型中發現，心肌肌漿網Ca2+-ATP酶基因轉導異常，導致Ca2+內流在心肌細胞中升高，心肌收縮期變短，舒張期延長[24]。Ca2+過度負荷也會使線粒體對Ca2+的攝取過多，促使線粒體通透性增加，轉換孔更易打開，引起細胞的死亡[25]。

2 DCM的中醫病因及治療原則

對于DCM，在古文獻中并沒有明確記載，根據臨床癥狀等可將其歸為“消渴”“胸痹”等范疇。消渴多因稟賦不足、情志失調、勞欲過度等發病，古醫家多以陰虛內熱來對其病機進行論述。DCM作為消渴的并發癥之一，具有較為復雜的病因病機，總體來說以陰虛、血瘀為主，治療多以益氣養陰、活血化瘀為主[26]。“奪血者無汗，奪汗者無血”，正所謂津血同源，津血相互依存、轉化，機體的正常依賴于氣血津液的正常輸布，若氣血津液輸布異常，則會導致痰飲、瘀血等，病久不愈易累及心臟，最終導致心脈痹阻，發為此病[27]。現代多數醫家認為，DCM的病機主要是肺、脾、腎的陰虛燥熱，傷陰耗氣，最終導致氣滯血瘀、寒凝痹阻心脈而發病。有研究表明，中藥對于DCM的治療有非常好的療效；對于中藥單味藥或復方作用于DCM的機制進行多方面的研究，結果取得了不錯的進展[28]。

DCM的中醫辨證分型大致可分為氣虛證、氣虛夾瘀證、陰虛證、氣陰兩虛夾瘀證、痰瘀閉阻證等[29]。了解DCM的中醫辨證分型，可以使臨床治療有更好的依據，更好地把握治療的效果。

3 DCM的中藥研究進展

3.1 單味中藥

3.1.1 鐵皮石斛

鐵皮石斛味甘，具有益胃生津、滋陰清熱的作用，契合DCM陰虛燥熱的病機。現代藥理學研究表明，鐵皮石斛的根莖含有豐富的活性多糖類物質，可以有效降低血糖、血脂等，并且具有抑制和調節巨噬細胞免疫的重要作用[30]。鐵皮石斛還具有調節免疫力、抗氧化反應、抗腫瘤等藥理作用，能有效改善DCM。曾杰[31]通過鐵皮石斛多糖(DOE)對Ⅱ型糖尿病小鼠心臟組織損傷保護的研究得出，DOE不僅可以改善心肌纖維的排列紊亂以及細胞核的皺縮等，從而降低心肌組織損傷，還能明顯降低DCM模型小鼠的細胞外基質沉積，減緩心肌組織纖維化進程。

3.1.2 人參皂苷

人參皂苷是人參的主要成分。現代藥理學研究表明，人參皂苷Rb1可以清除自由基，在抗氧化、改善認知功能、延緩衰老等方面有重要作用[32]。YU H等[33]通過實驗建立誘導的Ⅱ型糖尿病動物模型研究發現，人參皂苷Rg1可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠心肌細胞的凋亡，改善心肌功能。亓秉超等[34]通過構建小鼠實驗模型發現，人參皂苷Rb1可以恢復糖尿病心肌PGC-1α的表達，增加心肌線粒體數量，通過降低線粒體ROS減少心肌細胞凋亡，還可以通過上調PGC-1α進一步減少高糖引起的細胞凋亡。

3.1.3 玉 竹

玉竹味甘，性微寒，具有養陰潤燥、生津止渴的作用，對于肺胃陰虛之證有不錯的治療效果，還可用于內熱消渴的治療。現代藥理學研究表明，玉竹含有多糖、二肽、生物堿等化學成分，玉竹多糖在降糖方面有很好的作用。此外，玉竹還具有降血脂、抗腫瘤、清除自由基抗衰老等作用。韓藝凡[35]通過對大鼠模型的實驗研究發現，玉竹多糖可以很好地改善大鼠的總膽固醇、甘油三酯等指標，從而降低心臟負荷，提高心臟的供血功能，改善心肌缺血的癥狀。

3.1.4 天花粉

天花粉味甘，性微苦、微寒，主要用于熱病煩渴、內熱消渴。現代藥理學研究表明，天花粉中含有一種天花粉凝集素(TKL)，可以顯著降低糖尿病大鼠的血糖。李瓊等[36]通過糖尿病大鼠模型的實驗研究發現，TKL可以增強超氧化物歧化酶(SOD)的活性和還原型谷胱甘肽(GSH)的濃度，降低丙二醛(MDA)濃度，對于機體的抗氧化能力及降血糖能力有進一步的提高。

3.2 中藥復方

3.2.1 黃芪桂枝五物湯合生脈飲

韋玉娜等[37]對96例臨床住院的DCM患者進行研究，結果發現，治療后，治療組的心臟肌鈣蛋白(cTn)I、cTnT、乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平均有所下降，表明黃芪桂枝五物湯合生脈飲能改善心肌受損，提高心室收縮功能；轉化生長因子(TGF-β1)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的含量均有所下降，表明其對心肌重構及心肌纖維化的改善有重要作用。黃芪桂枝五物湯合生脈飲方中以西洋參、黃芪、白芍、麥冬、土鱉蟲、桂枝、葛根、當歸等藥物為主，具有益氣養陰、化瘀通絡的功效。現代藥理學研究表明，西洋參中的活性成分多糖、皂苷等具有抗心肌氧化、降糖、調節血壓等作用；葛根具有抗氧化應激、改善胰島素抵抗(IR)、降糖等作用；當歸具有保護心肌、抗心律失常、抗炎、降血糖等作用。

3.2.2 加味生脈補心丹

吳華英等[38]對Ⅱ型糖尿病心肌病大鼠模型進行研究，結果經加味生脈補心丹治療后，血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及脂聯素的水平均有所下降，說明該復方可能對脂代謝紊亂有一定的糾正和改善作用，進而降低脂聯素水平，改善心肌纖維化。加味生脈補心丹主要由人參、麥冬、丹參、天花粉、水蛭、茯苓等藥物組成，具有養陰益氣、化瘀的功效，對于糖尿病心肌纖維化大鼠的“三多一少”、體質量及精神狀態有很好的改善。現代藥理學研究表明，天花粉具有抗腫瘤、增強免疫活性、降血糖等作用[39]；水蛭具有抗凝血、抗炎、抗癌等作用[40]。

3.2.3 健心平律丸

彭少林等[41]通過對臨床DCM患者的診治療效進行分析，健心平律丸可以降低MMP-2、Ⅲ型前膠原氨基末端肽的水平，同時還可以提高左心室射血分數(LVEF)，改善心功能，從而減輕心肌纖維化。健心平律丸主要由黃芪、麥冬、丹參、白術、橘紅、酸棗仁等藥物組成，具有益氣、養陰、化瘀、安神的功效。現代藥理學研究表明，黃芪多糖和丹參多酚酮都具有抗動脈粥樣硬化的作用；麥冬中的有效成分異黃酮類、多糖等具有抗氧化、抗炎等作用，可以很好地保護心肌SOD的活性，從而改善心肌細胞。

3.2.4 益糖康

劉軍彤等[42]對DCM模型大鼠進行實驗研究，以對照組為前提，結果發現，益糖康可以有效降低大鼠總膽固醇、甘油三酯水平；藥物干預6周后，從大鼠超聲心電圖也可以看出，益糖康組大鼠的心率(HR)升高，舒張期左心室內徑(LVIDd)、收縮期左心室內徑(LVIDs)降低。益糖康的具體作用機制還未明確，但猜測其可能與抑制氧化應激和細胞凋亡有關，這些都可以對DCM起到預防和減緩的作用。益糖康主要由黃芪、丹參、白術、黃連、紅參、葛根等藥物組成，具有健脾、養陰益氣、活血化瘀的功效。現代藥理學研究表明，黃連具有保護心肌、抗血小板凝聚、抗心律失常、降糖等作用[43]；紅參具有抗氧化、抗衰老、抗糖尿病等作用[44]。

4 小結和展望

綜上所述，糖尿病心肌病的發病機制由多方面原因引起，因此在治療方面會相對比較繁雜。相較于西醫治療，中醫治療越來越凸顯出其優勢。不管是以單味藥為主還是以復方為主，中醫辨證論治均可以使藥物更好地作用于病變部位，改善心肌纖維化，減少細胞凋亡，保護心肌細胞。但就目前而言，中醫治療的局限性也相對明顯，多數的實驗都是以動物為前提，不能充分作為臨床依據。因此，未來中醫藥的發展和研究應進一步契合臨床，充分發揮中藥的優勢，使中醫藥得到更為廣泛的繼承和發展。