左歸飲加減聯合常規西藥治療神經性耳鳴臨床研究

井曉煦，師會

天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120

神經性耳鳴又稱主觀性耳鳴，是在無外界聲源或電刺激時，患者自覺顱內或耳內有類似嘶嘶聲、蟬鳴音或嗡嗡音等異常聲音的一類主觀感受疾病。本病多由聽覺紊亂或鄰近器官病變而引發，患者常伴聽力減退、失眠、眩暈、焦慮、抑郁、注意力不集中、惱怒等不良情緒和癥狀，對患者正常生活和工作造成不同程度的干擾[1-2]。目前，神經性耳鳴的確切發病機制尚未得到明確闡釋，西醫治療神經性耳鳴多主要采用營養神經、糾正耳神經紊亂及改善局部血液循環等綜合療法，雖治療方法種類繁多，但部分患者治療后病情改善情況并不理想，且停藥后病情易復發[3]。中醫治療耳鳴以中藥內服、穴位注射、針灸療法等為主，有獨特療效。腎陰虛是導致耳鳴發生的重要病機之一。腎為先天之本，其竅在耳，腎陰虧虛，腎精不足，耳竅失于濡養，易遭受外邪侵襲而引起耳鳴；腎水衰敗，難以勝任治火之職，火邪上擾而致耳鳴。筆者采用左歸飲加減聯合甲磺酸倍他司汀片治療神經性耳鳴，取得較好臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年12月至2021年6月天津市中醫藥研究院附屬醫院診治的82例神經性耳鳴患者為研究對象，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組各41例。治療組男18例，女23例；年齡21～68(52.15±4.52)歲；病程2～23(5.29±0.79)個月。對照組男16例，女25例；年齡 21～67(52.30±4.48)歲；病程2～22(5.35±0.81)個月。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗獲醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《實用耳鼻咽喉頭顱外科學》[4]對神經性耳鳴的診斷標準擬定：①患者以耳鳴為主訴，耳內或顱內自覺有鳴響聲，且持續性或間歇性出現，伴有聽力下降；②部分患者因鳴響聲而影響到日常工作、生活及心理狀態改變；③結合電耳鏡、純音聽閾測聽及經聲導抗確診。

1.2.2 中醫診斷標準按照《中醫耳鼻咽喉科學》[5]中耳鳴的診斷標準，辨證為腎精虧損證：夜尿頻繁，頭暈，脫發，牙齒晃動，眼花，腰膝酸軟，潮熱，盜汗，畏寒，舌質淡，脈弱或細數。

1.3 病例納入標準符合上述神經性耳鳴的中西醫診斷標準；年齡18～70歲；病程1～24個月；單音調耳鳴；均同意參加本次臨床試驗觀察，簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準由腫瘤疾病、外力損傷及全身性病變引起的耳鳴者；全聾伴發耳鳴者、特發性突聾伴耳鳴者以及突發性聾伴耳鳴者；振動性耳鳴患者、客觀性耳鳴患者或由中耳、外耳疾病引起的耳鳴者；既往有抑郁癥病史、錐體外系統病變者；妊娠期、哺乳期婦女及嚴重精神障礙者；對本研究用藥過敏者或不能按規定時間用藥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組給予甲磺酸倍他司汀片[衛材(中國)藥業有限公司，批號：國藥準字H20040130，規格：6 mg]，每次6 mg，每日3次，口服。

1.5.2 治療組在對照組治療的基礎上給予左歸飲加減治療，具體藥物組成：熟地黃15 g，石菖蒲、山藥、路路通各12 g，枸杞子、山茱萸、丹參、茯苓各 10 g，柴胡、當歸、郁金各9 g，炙甘草6 g。肝火上擾者加石決明、龍膽草各10 g；痰火郁結者加浙貝母 6 g，黃芩 9 g；脾胃虛者加黨參、白術各10 g。每日1劑，水煎 200 mL，早晚分服。兩組患者均連續治療4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 耳鳴嚴重程度參照《耳鳴嚴重程度評估和療效參考標準》[6]對患者治療前后耳鳴改善狀況進行評估，其主要包括耳鳴出現環境、耳鳴持續的時間、耳鳴對睡眠的影響、耳鳴對情緒的影響、耳鳴對生活工作的影響及患者對耳鳴的總體感受，其中前5項分值0～3分，以0分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀?；颊邔ΧQ的總體感受是由患者自己對耳鳴程度的實際感受進行評分，分值0～6分，得分越高，代表耳鳴越嚴重。

1.6.2 甲襞微循環指標采用BRM-A型微循環檢測儀檢測患者治療前后甲襞微循環改善狀況，對襻周、管襻、流態等進行評分。

1.6.3 血清中樞神經遞質含量測定取患者治療前后空腹外周靜脈血，置于裝有抗凝劑的硅化管中，以3 000 r·min-1，離心5 min，分離血清，采用酶聯免疫法檢測5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平，嚴格按照操作說明書進行。

1.7 療效判定標準參照《實用耳鼻咽喉頭顱外科學》[4]制定。臨床痊愈：治療后，患者耳鳴癥狀完全消失，聽力功能恢復至正常，且療效維持1個月以上；顯效：治療后，患者耳鳴癥狀得到顯著緩解，聽力功能基本恢復正常；好轉：治療后，患者耳鳴癥狀得到一定緩解，伴有非連續耳鳴；無效：治療后，患者耳鳴癥狀未得到任何緩解，甚至出現加重。

有效=(臨床痊愈+顯效+好轉)/n×100%

2 結果

2.1 兩組神經性耳鳴患者臨床療效比較治療組有效率為90.2%，對照組有效率為70.7%，兩組患者有效率比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組神經性耳鳴患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組神經性耳鳴患者治療前后耳鳴嚴重程度評分比較兩組患者治療后耳鳴嚴重程度評分低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組神經性耳鳴患者治療前后耳鳴嚴重程度評分比較 分)

2.3 兩組神經性耳鳴患者治療前后甲襞微循環指標比較兩組患者治療后襻周積分、管襻積分、流態積分低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組神經性耳鳴患者治療前后甲襞微循環指標比較 分)

2.4 兩組神經性耳鳴患者治療前后血清神經遞質水平比較兩組患者治療后血清5-HT 低于本組治療前，GABA水平高于本組治療前，且治療后治療組血清5-HT低于對照組，GABA 水平高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組神經性耳鳴患者治療前后血清神經遞質水平比較

3 討論

耳鳴是指在無電刺激或外界聲源刺激的情況下，自覺顱內或耳內有聲音的主觀癥狀，是一種內在聲音的感知而非外界出現的聲源。據臨床統計，約10%～30%的人群存在耳鳴癥狀，大部分患者能夠耐受，但仍有部分患者因耳鳴嚴重影響正常生活[7-8]。近年來，隨著人口老齡化程度的加劇、環境噪聲污染的加重以及心腦血管疾病發病率的升高，耳鳴的臨床發病率呈不斷增長趨勢，已成為臨床公認的難治性疾病[9]。長時間的耳鳴會使患者出現睡眠障礙、注意力不集中等癥狀，同時還會產生抑郁、焦慮、煩躁等不良情緒，個別病例甚至會產生自殺傾向，嚴重降低患者的生活質量。

神經性耳鳴的發病機制十分復雜，研究認為其發生與多種疾病密切相關，該病發病部位主要位于聽覺中樞，丘腦中央核團過度活動也是病因之一。另外，聽覺中樞可塑性改變、聽力受損、聽覺皮質重組及情感記憶力改變等也可導致耳鳴的發生[10]。內耳小動脈盤繞迂曲，血流速度較慢，當出現焦慮、緊張等情緒或遭受外界刺激時會引起自主神經功能障礙，造成血管痙攣，器官缺氧，血管內膜水腫，進一步減慢局部血流，進而引起耳鳴等病變。目前，西醫治療耳鳴以藥物治療、外科治療及物理治療為主，常見的治療藥物為營養神經藥物、血管擴張劑及抗驚厥藥物。甲磺酸倍他司汀片能夠促進內耳毛細血管處的前括約肌擴張，提高耳蝸血流量，改善內耳血液流變學狀態，有助于緩解耳鳴癥狀[11-12]。

神經性耳鳴歸屬中醫學“耳鳴”范疇。中醫對本病的描述最早見于《黃帝內經》，關于其病因病機眾說紛紜，有學者認為是陽虛體質，耳竅受痰瘀濁氣侵襲所致；有學者認為陰陽盛衰變化所致；有學者認為是腎虛所致。筆者認為，腎陰虛是導致耳鳴的重要機制。腎為先天之本，其外竅開于耳，腎通過藏精和促進先天生長等功能來控制、支配聽覺系統。腎精是構成機體全部器官和組織的基本物質，各器官依靠腎精來維持功能和結構正常。耳是一個具備精細結構和健全功能的聽覺器官，其功能的發揮依賴腎精的濡養，若腎精不足，腎陰虧虛，則耳的聽覺功能也會隨之減退甚至喪失。臨證治療耳鳴可在補腎基礎上加入疏肝解郁、行氣開竅之中藥。左歸飲加減方中，熟地黃益髓填精、滋陰補血，為君藥。山藥、枸杞子、山茱萸、丹參、茯苓、當歸共為臣藥，山藥固腎、健脾、益精；枸杞子補腎益精；山茱萸補益肝腎、收斂固澀；丹參、當歸養血安神、活血消癰；茯苓寧心安神、健脾和胃。石菖蒲、路路通，柴胡、郁金共為佐藥，柴胡、郁金疏肝解郁；路路通活絡疏肝；石菖蒲開竅化痰。炙甘草調和諸藥為使藥。諸藥配伍，共奏養陰補腎、疏肝解郁、行氣開竅之功。

現代藥理學研究表明，枸杞子多糖能夠通過對抗體內氧化應激反應來延緩器官功能退化，另外，枸杞子多糖還具有調節神經遞質水平的作用[13-14]；山藥具有抗氧化、抗衰老及增強機體免疫力的作用[15]；山茱萸具有促進血液循環、營養神經細胞、抗衰老、抗氧化作用[16]；丹參具有保護腦組織細胞和血管性細胞的作用，還具有抗氧化、抗感染的作用[17]。耳竅與大腦相通，耳聽覺功能正常與否除與耳部組織結構有關外，與腦生理功能也具有密切的關系，因而丹參可通過保護腦細胞來改善耳鳴癥狀；茯苓對組織型纖溶酶原激活劑引起的耳腫脹具有較好的改善作用，另外，茯苓還具有明顯中樞抑制功能[18-19]；當歸具有保護神經細胞、延緩中樞神經退變的功效[20]，能夠通過調節腦神經功能來改善內耳循環；柴胡具有抗抑郁、保護神經細胞、鎮靜、調節機體免疫功能的作用[21]，并能通過調節中樞神經系統來對抗聽覺傳導過度活動；路路通具有抗感染、抑制血小板活化聚集、對抗血栓形成以及鎮痛等作用[22]；石菖蒲具有益智、醒腦、開竅、鎮靜、安神等雙向調節中樞神經系統的作用[23]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后血清5-HT水平均明顯降低，GABA水平均明顯升高，且治療組5-HT水平低于對照組，GABA水平高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。5-HT和GABA是聽覺通路中的重要神經遞質指標，而中樞神經遞質是引導聽覺神經信號傳遞的物質基礎。研究表明[24-26]，5-HT和GABA異常表達對耳鳴的發生和病情的發展具有重要作用。5-HT是一種興奮性神經遞質，其水平升高會激活RhoA/Rock信號通路，誘發耳鳴[27]。GABA是一種抑制性神經遞質，其水平降低會導致神經元興奮，誘發耳鳴[28]。本研究結果提示，左歸飲加減聯合甲磺酸倍他司汀片能夠更好地調節5-HT和GABA水平，這可能是其治療神經性耳鳴的重要作用機制。兩組患者治療后襻周積分、管襻積分、流態積分均明顯降低，且治療后治療組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。神經性耳鳴患者耳部血液供應相對不足，常表現為微循環較差。因此，改善微循環狀態也是臨床治療本病的重要內容。本研究結果提示，左歸飲加減聯合甲磺酸倍他司汀片對神經性耳鳴患者的微循環狀態具有更加顯著的改善作用。另外，治療組有效率高于對照組，且治療組耳鳴出現環境、持續時間、對睡眠的影響、對情緒的影響、對生活工作的影響、患者對耳鳴的總體感受評分均明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組治療期間均無嚴重不良反應事件發生，不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明左歸飲加減聯合甲磺酸倍他司汀片對神經性耳鳴癥狀的改善程度更明顯，且無明顯不良反應。

綜上所述，左歸飲加減聯合甲磺酸倍他司汀片治療神經性耳鳴療效確切，能夠有效調節中樞神經遞質水平，改善甲襞微循環狀態，減輕耳鳴癥狀。