抗敏鎮咳方治療咳嗽變異性哮喘臨床研究*

鐘遠，蔡漢炯，曹建標，梅文星，申春悌

1.杭州市蕭山區中醫院，浙江 杭州 311201； 2.南京中醫藥大學常州附屬醫院，江蘇 常州 213003

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是哮喘的特殊類型，以夜間及凌晨發作的劇烈刺激性干咳為主要臨床表現[1]，嚴重影響患者夜間睡眠質量及次日的工作、學習、活動等。一項國內多中心調查結果顯示，CVA約占慢性咳嗽病因的1/3[2]，且有一部分患者會發展為典型哮喘[3]。目前，西醫治療CVA以抗感染、抗過敏、緩解氣道平滑肌痙攣等為主[4]，但治療時間長，停藥后容易發作，且有一定的不良反應，許多患者越來越傾向于中醫治療。筆者采用抗敏鎮咳方治療CVA，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2021年2月杭州市蕭山區中醫院診治的68例CVA患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各34例。對照組男15例，女19例；年齡(37.6±12.9)歲；病程(28.2±1.7) d。觀察組男18例，女16例；年齡(38.1±11.5)歲；病程(28.0±1.2) d。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經杭州市蕭山區中醫院倫理委員會審查批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組2015年修定的《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)[4]的診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準參照中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會制定的《咳嗽中醫診療專家共識意見(2011版)》[5]：①主癥：刺激性干咳或嗆咳、咽癢即咳；②次癥：痰少、口干、鼻塞流涕、惡風；③舌脈：舌淡紅苔薄白，脈浮。符合主癥2項，次癥1項及以上，結合舌脈即可診斷。

1.3 病例納入標準符合上述診斷標準；年齡17～67歲；同意參加本試驗者，并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準由支氣管哮喘、支氣管擴張、肺癌、肺膿腫、活動性肺結核、心血管疾病等其他疾病引起咳嗽、咯痰、喘息癥狀者；已接受其他有關治療，可能影響本研究的效應指標觀測者；合并有肝、腎、心腦血管和造血系統等嚴重危及生命的原發病以及精神病患者；不能配合本試驗者，不能正常交流者。

1.5 治療方法對照組給予孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，批號：國藥準字H20064370)，每次10 mg，每晚1次。觀察組給予抗敏鎮咳方治療，具體藥物組成：苦參5 g，炙麻黃10 g，苦杏仁 10 g，矮地茶10 g，地龍10 g，紫蘇葉10 g，旋覆花 10 g，前胡10 g，炙紫菀10 g，蟬蛻5 g，甘草5 g。兩組患者均以4周為1個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 咳嗽程度比較兩組患者治療前、治療2周后、治療4周后咳嗽癥狀的改善情況，咳嗽程度評分參照視覺模擬疼痛(visual analogue scale，VAS)評分法，采用簡化咳嗽癥狀積分表進行相對量化的癥狀評分，分為日間積分和夜間積分，以評估咳嗽癥狀的改善情況。

1.6.2 肺功能參數比較兩組患者治療前、治療2周后、治療4周后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、25%肺活量時的最大呼氣流速(25% maximum expiratory flow rate，MEF25)變化情況。

1.6.3 實驗室指標檢測兩組患者治療前、治療2周后、治療4周后外周血嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)、外周血嗜酸性陽離子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)水平。

2 結果

2.1 兩組CVA患者治療前后咳嗽評分比較兩組患者治療2周后、4周后咳嗽評分低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組同期治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CVA患者治療前后咳嗽評分比較 分)

2.2 兩組CVA患者治療前后肺功能指標比較兩組患者治療2周后、4周后肺功能指標高于本組治療前，且治療后觀察組高于對照組同期治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CVA患者治療前后肺功能指標比較

2.3 兩組CVA患者治療前后外周血EOS、ECP水平比較兩組患者治療2周后、4周后外周血EOS、ECP水平低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組同期治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組CVA患者治療前后外周血EOS、ECP水平比較

2.4 兩組CVA患者不良反應發生率比較兩組患者在治療期間出現的不良反應主要有惡心、瘙癢、口干、幻覺等，未出現呼吸衰竭、全身抽搐等嚴重不良反應。觀察組惡心發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者瘙癢、口干、幻覺發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組CVA患者不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

CVA又稱咳嗽型哮喘，發病機制復雜，治療難度大，常被誤診為感冒、急性咽喉炎、急性支氣管炎等。西醫治療CVA存在抗生素濫用、治療用藥時間偏長等問題，且有一部分患者短期用藥療效不明顯，長期應用則有停藥后復發、不良反應較多、醫療費用較高等缺點。有報道指出，吸入激素的長期不規范應用將會增加肺炎的風險[6-7]。周梁等[8]研究發現，孟魯司特鈉片的不良反應會累積神經精神系統、皮膚及附件、消化系統、泌尿系統等。中醫藥在CVA的辨證論治、潛方用藥、特色治療方面具有“簡、便、驗、廉”的獨特優勢。SONG P等[9]發現，中藥治療CVA，較單純西藥療效好，復發率低，且不良反應少。

既往研究證實，抗敏鎮咳方治療CVA具有顯著的臨床療效[10]。本研究采用抗敏鎮咳方治療咳嗽變異性哮喘，觀察其臨床療效及對肺功能和外周血EOS、ECP的影響，分析其對氣道反應性的影響。研究結果顯示，與治療前比較，兩組患者治療2周后、4周后的咳嗽評分、肺功能指標、血清EOS、ECP水平均有所下降，且治療后觀察組低于對照組，說明觀察組在改善咳嗽癥狀、改善肺功能和降低血嗜酸性粒細胞及降低嗜酸細胞陽離子蛋白方面發揮的作用更為顯著。近年來，EOS被視為引起支氣管哮喘發生的一種重要炎癥細胞[1]，ECP是EOS活化后釋放的重要效用蛋白，可引起肥大細胞釋放組胺類物質，反映支氣管哮喘呼吸道炎癥活動，同時ECP還與變應性哮喘病程及嚴重程度密切相關[11]。姚超等[12]研究表明，ECP對于哮喘的診斷有重要意義，可作為臨床診斷哮喘的有效的實驗室輔助指標。ECP、EOS在早期診斷兒童哮喘方面亦是重要指標，并對炎癥控制情況、嚴重程度和預后判斷等有重要意義[13]。因此，通過檢測血ECP、EOS水平，有利于支氣管哮喘的早期診斷、病情評估和治療指導。CVA是一種不典型的支氣管哮喘，發病機制及病理改變與支氣管哮喘相似，同樣存在氣道炎癥和氣道反應性增高。王潔等[14]研究發現，外周血嗜酸性粒細胞與CVA呈正相關，而ECP水平與CVA氣道炎癥嚴重程度呈顯著正相關[15]。陳志剛等[16]研究指出，血清ECP對咳嗽變異性哮喘的診斷和早期預防有重要意義。本研究結果提示，抗敏鎮咳方能夠降低血EOS、ECP水平，改善臨床癥狀和肺功能，說明本方能夠通過降低EOS、ECP水平而改善氣道炎癥，降低氣道反應性，促進疾病好轉。

CVA屬于中醫學“咳嗽”“哮證”等范疇，遇風、聞及刺激性氣味咽癢即咳，咳嗽劇烈，難以克制，甚至不得臥為常見癥狀，其特點為陣發性、突發性、反復性。CVA主要由先天稟賦不耐、肺氣不足，復感外邪等導致肺氣上逆、氣道攣急而發病[17]。CVA病位在肺，與肝密切相關，涉及脾腎，病性屬本虛標實。本病易反復發作、遷延難愈，對患者情緒有一定影響。中醫臨床治療CVA以疏風祛邪、宣降肺氣為主，常用治療方法有針灸推拿、穴位貼敷、穴位注射、霧化、灌腸、口服中藥等[18]。臨床常用方劑包括小青龍湯、射干麻黃湯、芍藥甘草湯、四君子湯與金水六君煎等[19]。歷代醫家治療本病多從“疏風祛邪”論治，而從“風”論治咳嗽古已有之。早在《禮記》中就有“季夏行春令……國多風咳”的記載；在《黃帝內經》中有“賊風”“風論”“咳論”等篇論述，并提出了“虛邪賊風”的命名；《諸病源候論》論述了10種咳嗽，“從風論治咳嗽”列于首位。當代多數醫家提出，“風邪”是導致多種咳嗽敏感性增高的重要病因，從“風”論治咳嗽變異性哮喘可取得顯著療效[20-22]。沈春鋒[23]在總結申春悌教授治療慢性咳嗽的學術思想中提到，本病的發病機制與風、痰、陰虛密切相關，治療當以疏風宣肺、潤肺化痰為主，臨床治療過程中重視病證結合、方證相應，且選藥精巧輕靈，寒溫并用，升降有調[24]。

抗敏鎮咳方是江蘇省名中醫、全國老中醫藥專家學術經驗繼承人申春悌教授的臨床經驗方，具有疏風解痙、鎮咳平喘的功效，長期應用于臨床治療咳嗽變異性哮喘風邪戀肺證，臨床效果確切，尤其對喉癢即咳有較好療效，且臨床應用基本上無胃腸道不良反應。

抗敏鎮咳方中苦參為君藥，大苦、大寒，兼入肺經，具有清熱疏肺，止咳平喘之功，《素問·藏氣法時論》云：“肺苦氣上逆，急食苦以泄之?！笨鄥㈧铒L止癢，可搜除久居細小絡脈的風邪，風祛則癢止，喘則平?，F代中藥藥理研究發現，苦參含有苦參堿，能減少過敏介質，減輕變態反應，抗過敏[25]。麻黃，辛、微苦、溫，歸肺、膀胱經，具有發汗、解表散寒、宣肺平喘、利水消腫的作用，本方取用炙麻黃，宣肺止咳、潤肺平喘，與苦參共為君藥，共奏疏風解痙、抗敏鎮咳之功效?？嘈尤?，苦，溫，入肺經、大腸經，具有祛痰止咳、平喘潤腸的功效，可治療外感咳嗽、氣促喘滿、喉痹、腸燥便秘等病癥；矮地茶味苦，性辛平，祛痰止咳平喘，祛風活血治肺；地龍味苦，性寒，具有清肺熱、降氣止咳平喘的作用，多用于治療咳嗽喘息等病癥；陳皮，苦、辛，溫，歸肺經、脾經。一方面具有燥濕化痰之功效，另一方面可防止以上藥物對胃的刺激。以上四者共為臣藥，助君藥發揮解痙平喘之功。旋覆花降氣消痰、行水止嘔；前胡散風清熱、降氣化痰；三者共為佐藥，起到鎮咳化痰的作用。甘草為使藥，調和諸藥。諸藥配伍，共奏疏風解痙、鎮咳平喘之功效。

綜上所述，抗敏鎮咳方治療CVA，能有效改善臨床癥狀和肺功能，降低血EOS、ECP水平及氣道反應性，且不良反應發生率較低。由于本研究樣本量小，遠期效果和復發情況不確切。今后，應進行大樣本、多中心及長期隨訪研究，并對隨訪后的復發情況進行統計。