醫療器械細菌內毒素常規監控/跳批檢驗用產品單元選擇方案研究

邵康，劉雯，侯婷婷，鄒向榮，呂衛華

（山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司，山東威海 264200）

《醫療器械細菌內毒素試驗方法常規監控與跳批檢驗》（YY/T 0618—2017）[1]，以下簡稱《標準》，規定了適用于測定醫療器械、組件或原材料的細菌內毒素試驗方法的基本準則，是關于細菌內毒素試驗的要求和指南，其中條款6及附錄B6“產品單元選擇”對企業選擇用于常規監控/跳批檢驗細菌內毒素產品單元有重要指導意義[2-3]。

目前，不少企業對細菌內毒素產品單元的選擇缺乏科學合理的規劃，通常采用全規格檢驗的方式進行常規監控，存在重復抽樣和不必要抽樣的情況，從而造成檢測資源的浪費。

以生產注射器為例，在相同的生產條件下同一個生產批次的產品規格超過40種，常規監控時需進行40多次檢測。如果按照《標準》的指導原則，上述同批次內的40種類型的產品只需抽取1～2個有代表性的樣品進行檢測，使檢驗成本縮減到原來的2.5%～5.0%，對企業優化檢驗程序、降低生產成本大有好處；同時，用于制造鱟試劑的鱟已經瀕危，于2021年初被列為國家二類保護動物，減少檢驗數量對保護野生動物也可以起到積極的作用。

《標準》條款6.1指出，“細菌內毒素試驗中對產品單元選擇的抽樣準則是以生產過程受控并且符合質量管理體系要求為前提”。本研究主要依據條款6、附錄B6，設計針對成品檢驗的產品單元選擇一般方法流程。

1 《標準》關鍵條款摘錄

以下內容均摘錄自附錄B中。

B.6.2 USP<161>“輸血、輸液器具和類似醫療器械”選擇不少于3套并不多于10套器械。

B.6.3 可在評價產品、過程、組件和材料的基礎上建立BET的系列產品。對于系列產品的常規檢驗，從系列產品中選擇一種產品是可以被接受的。在確定內毒素檢驗抽樣組合選擇樣本中，可考慮下列因素：

——原材料或組件；

——一個班次或規定周期（如24 h）的產量；

——特定設備生產的產品；

——系列產品的組成；

——其他合理的劃分方法。

對于BET的鑒定/確認，生產商可按照一般組成（化學配方）將器械合理劃分為多個產品組，然后從每一組中確認有代表性的產品。

2 設計產品單元選擇流程

《標準》關于產品單元選擇的關鍵：（1）劃分產品組用于鑒定和確認；（2）選擇組內代表性樣品進行鑒定和確認；（3）重新以用于常規監控/跳批檢驗為目的劃分產品組；（4）選擇組內代表性樣品[1]。

根據《標準》附錄B，通過劃分產品組的方式選擇產品單元的流程如圖1所示。

圖1 選擇產品單元的流程示意圖

3 可行性分析

選擇代表性樣品進行檢測，檢驗數量就會大量降低，為保證抽樣方式的改變不會對出廠產品質量放行造成不利影響，還需考慮產品總體質量水平及其質量穩定性、生產加工特點、檢驗數據分析等多方面情況，并進行風險分析，最終由質量部門綜合評價。

4 案例

以某注射器公司為例，對如何從眾多的注射器產品中挑選有代表性的產品單元進行分析。

4.1 根據產品單元選擇流程選擇代表性樣品

以某注射器公司注射器生產線為對象，對其所有產品進行鑒定和確認，分析后選擇出代表性產品單元，其具體流程如圖2所示。

圖2 某注射器公司代表性產品單元選擇分析圖

4.2 可行性分析

4.2.1 產品總體質量水平及質量穩定性

公司至今有超過30年的注射器產品生產歷史，至少20年未發生內毒素不良反應和檢驗不合格的情況報告。20年來，檢測中心共檢測注射器類產品約25 000批次，不合格率＜0.000 04。歷史證明，該公司注射器的產品質量體系已經非常穩定，各個環節均得到有效控制，可以滿足產品對內毒素指標的技術要求，未來也不太可能出現不合格；所有類型的注射器細菌內毒素均滿足要求，選擇其中一種樣品代表所有的產品規格并不會造成產品誤判。

4.2.2 生產加工特點

注射器的生產加工過程主要包括進貨、注塑、印刷、組裝和包裝。（1）注射針、橡膠活塞等外購件的產品質量直接影響最終產品的質量，因此質量部門對注射針、活塞逐批進行細菌內毒素進貨檢驗，將內毒素控制在可接受的水平，因此外購件的內毒素含量可控、可防。（2）注塑原料也是外部采購原料，被用于注塑件。注塑過程是短時高溫液化有機原料，經過模具成型后再固化。即使原料里面有細菌內毒素成分，經過上述過程后也會像灰塵一樣被牢牢凝固到材料里，滅菌、簡單的浸提和使用過程不會使其中的內毒素脫落，也不會對產品內毒素指標造成影響。

對上述設想進行實例驗證：按照產品潔凈度等級將大號食品保鮮袋、大號食品外包裝袋、大號黑色垃圾袋生產的注射器內表面按照常規注射器的浸提條件進行內毒素檢查，3種原料生產的產品內毒素含量均低于0.3 EU/支且沒有顯著差別，說明不同潔凈度來源的原料經過注塑加工后不會對產品造成內毒素污染。用于注射器生產的注塑原料來源于潔凈廠房生產的醫用級塑料，潔凈程度遠遠高于不受潔凈度控制的垃圾袋的原料來源，因此注塑過程本身可以消除來自原料的內毒素。因為注塑是一個特殊過程，在高溫和固化作用下細菌內毒素會像灰塵一樣被固定在注塑件內部，細菌內毒素試驗及普通使用過程中也不足以使內毒素洗脫下來，因此從注塑原料帶來的內毒素可以忽略不計。

印刷、組裝、包裝過程均為全程自動化加工，除接觸環境潔凈空氣外，整個加工環節都不直接或間接與產品內腔接觸，沒有其他可能影響產品內毒素的情況；大規格產品配件比小規格產品接觸環境空氣面積大，理論上認為環境微生物因素對大規格影響應更大些。

4.2.3 定量檢驗數據分析

隨機匯集三個生產批次的1 mL、2 mL、5 mL、10 mL、20 mL、30 mL和50 mL規格注射器，注射針隨機配置，每種規格從三個生產批次中各取8支樣品組成24支樣品作為1個檢驗批次，對共計7個規格168個樣品進行細菌內毒素定量檢測，浸提液按照《一次性使用無菌注射器》（GB 15810—2019）的要求制備。檢驗情況及結果匯總見表1。

表1 注射器樣品檢驗單

4.2.4 評價與總結

從定量檢測的數據中可以看出：（1）所檢測的三批樣品7個規格中，注射器內毒素含量最高為0.138 EU/支，遠低于技術要求規定的10 EU/支（50 mL為20 EU/支），表明所有規格產品的內毒素含量均非常低，可認為該注射器公司的注射器類產品內毒素控制非常好，與前面理論分析相吻合；（2）只有30 mL規格的注射器檢出了細菌內毒素，且內毒素含量僅為0.138 EU/支，說明各規格注射器之間內毒素差別不明顯或僅有微小差異，數據檢測和理論分析均表明30 mL規格注射器風險最高，因此作為代表性樣品是適宜的；因50 mL注射器的技術要求與其他規格不同，建議在常規監控中進行單獨抽樣[4-5]。

風險分析的結果表明：（1）在當前的質量管理體系和加工條件下，注射器細菌內毒素含量極低，不太可能超過規定限值；（2）檢測數據和理論分析均顯示同條件下的30 mL規格注射器細菌內毒素含量較其他規格稍高，可作為細菌內毒素檢驗項目常規監控/跳批檢驗的代表性樣品；（3）其他產品，如一次性使用輸液器類、留置針類、連接管類等產品細菌內毒素含量均可得到有效控制，可參考注射器的方法進行分析和論證。

5 標準化

為方便質量管理和措施執行，應將以上分析結果形成標準化文件。

6 結語

一個適宜的產品抽樣檢驗規則必定是基于對產品性能及生產過程的了解，應通過多方面科學合理的考量形成標準流程并綜合評價分析結果。