產婦孕晚期血清維生素D 水平與新生兒高膽紅素血癥的相關性分析*

付 燕，龔福永，王艷紅，朱 燕

（云南省昆明市婦幼保健院藥學部，云南 昆明 650000）

新生兒高膽紅素血癥（NHB）患兒多數預后良好，于出生后1～2 周內消退，也可持續2～4 周，少數可發展為急性膽紅素腦病及核黃疸［1］。妊娠期綜合征、遺傳因素、溶血癥、早產、窒息、感染、喂養方式等是引起NHB 的主要原因，但NHB 往往由圍產期及產后等多種危險因素綜合作用造成［2］。維生素D 具有參與骨代謝、免疫調節、氧化應激、調控細胞分化等生理功能，與多種疾病相關［3］，且為妊娠期的重要微量營養物質，不僅參與調節胎盤功能，還是促進胎兒生長、發育的重要激素；同時，妊娠期維生素D缺乏與不良圍產期結局有關，包括妊娠期糖尿病、先兆子癇、早產、低出生體質量等［4］。本研究中探討了孕晚期產婦血清維生素D水平與NHB 的相關性，以期為妊娠期合理補充維生素D 提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：胎齡不少于37周；新生兒出生體質量不低于2500 g；陰道分娩、單胎、初產；產婦自然受孕，且在醫院產科行常規體檢；新生兒符合NHB診斷標準［5］。

排除標準：新生兒ABO 溶血癥；新生兒紅細胞酶缺失；新生兒肝炎、膽管阻塞等膽汁排泄障礙，發育畸形，遺傳代謝性疾病；胎兒宮內窘迫；胎盤、臍帶異常；妊娠期合并癥或可能影響體內維生素D水平的疾病，如慢性肝臟、腎臟疾病，骨代謝疾病，甲狀旁腺疾病。

研究對象選擇與分組：選取我院2020年1月至12月收治的產婦308 例及其新生兒308 例，隨機分為對照組和試驗組。其中，試驗組產婦154 例及其診斷為NHB患兒154 例，對照組為同期門診隨訪產婦154 例及其健康新生兒154例。

1.2 方法

采取回顧性研究，采用計算機檢索PubMed，Embase，Cochrane，CNKI，WanFang 數據庫中NHB 的相關文獻，總結其影響因素，基于此收集醫院電子病歷系統和孕產手冊中兩組產婦及其新生兒的臨床資料，包括分娩年齡、居住地、分娩季節、孕晚期血清25-羥維生素D［25（OH）D］水平、孕晚期維生素D 補充、羊水污染、喂養方式、新生兒性別及總膽紅素水平。

1.3 觀察指標

采集孕晚期孕婦的空腹靜脈血5 mL，離心（轉速為3500 r/ min）10 min，分離血清，采用iFlash3000 - A 型全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑盒測定孕晚期血清25（OH）D水平；新生兒出生后，于次日清晨采集其靜脈血2 mL，采用貝克曼AU5800型全自動生化分析儀測定新生兒血清總膽紅素水平，采用杰韋弗JH-201B型經皮膽紅素儀測定新生兒皮膚黃染情況，每日1 次，間接監測血清總膽紅素水平變化。所有操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

妊娠期女性維生素D 水平［6］：25（OH）D 水平超過30 ng/ mL 為正常；25（OH）D 水平為20～30 ng/ mL 為不足；25（OH）D 水平低于20 ng/ mL 為缺乏。孕晚期維生素D 補充［6］：補充維生素D 400～600 IU/ d 為正常；間隔不低于1 d 未補充維生素D 400～600 IU/ d 為間斷；未補充維生素D為未補充。血清總膽紅素水平［5］：血清總膽紅素水平低于221 μmol/ L 為輕度NHB；221～342 μmol/ L 為 中 度NHB；高 于342 μmol/ L 為 重 度NHB。根據試驗組患兒血清總膽紅素水平分為重度、中度、輕度NHB組。

1.4 統計學處理

采用EpiData 3.0 軟件建立數據庫，采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料呈正態分布時以±s表示，行t檢驗；呈偏態分布時以中位數（四分位數間距），即［M（P25，P75）］表示，行秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析檢驗NHB 的危險因素，采用Spearman 相關性分析檢驗危險因素與新生兒血清總膽紅素水平的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦及新生兒臨床資料比較

兩組產婦分娩年齡、居住地、分娩季節、羊水污染、喂養方式，以及新生兒性別均無顯著差異（P＞0.05）；與對照組比較，試驗組產婦孕晚期血清25（OH）D 水平顯著更低，孕晚期維生素D 補充顯著更少，新生兒血清總膽紅素水平顯著更高（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組產婦及新生兒臨床資料比較（n=154）Tab.1 Comparison of maternities′ general data and their newborns between the two groups（n=154）

2.2 NBH 危險因素的Logistic 回歸分析

以孕晚期維生素D補充方式、孕晚期血清25（OH）D水平為自變量，以是否發生NHB（無=0，有=1）為因變量，行多元Logistic回歸分析。結果見表2。

表2 NHB危險因素的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors of NHB

2.3 新生兒血清總膽紅素水平危險因素的Spearman相關性分析

以孕晚期維生素D 間斷、未補充及孕晚期血清25（OH）D 水平為自變量，以新生兒血清總膽紅素水平為因變量，行Spearman 相關性分析。結果孕晚期維生素D 間斷及未補充、孕晚期血清25（OH）D 水平與新生兒血清總膽紅素水平均呈負相關（r=-0.658，-0.379，-1.874，P=0.046，0.021，0.000）。

2.4 試驗組產婦孕晚期血清25（OH）D 水平比較

結果見表3。

表3 試驗組孕晚期血清25（OH）D水平與NHB發生程度的關系［M（P25，P75），ng/mL］Tab.3 Correlation between serum 25（OH）D level in the third trimester of pregnancy and the degree of NHB in the test group［M（P25，P75），ng/mL］

3 討論

50%～80%的新生兒在出生后第1 周出現黃疸，當總膽紅素水平超過5 mg/ dL 時，鞏膜和皮膚會呈淡黃色［7］。NHB 可能引起神經功能永久性缺損和死亡等。任何引起膽紅素生成增加、代謝及排泄障礙的問題都可能造成NHB，但仍有10%～50%的NHB患兒病因不明［8］。

維生素D對于人體骨骼的健康發育、生長和維護至關重要，同時被認為是通過調節細胞增殖、分化和凋亡來調節先天免疫和適應性免疫的重要調節劑。妊娠期間維生素D可對胎盤植入、血管生成、免疫調節、氧化應激、細胞增殖、炎性反應、血糖穩態產生影響［2-4］。維生素D已被部分國家推薦為孕婦和嬰幼兒的補充劑，并強調了在食物中添加維生素D的重要性。孕婦和嬰幼兒中普遍存在維生素D 缺乏癥，缺乏率為45%～90%，其中61%的嬰幼兒缺乏率達96%［9］，這可能由陽光照射不足、富含維生素D 的飲食不足和純母乳攝入導致。研究表明，在孕婦的飲食中添加維生素D 與NHB 的減少有關［10］，且NHB 的發生與孕婦血清維生素D 水平呈負相關［11-13］。但也有研究表明二者間無顯著相關性［14］。本研究中妊娠期產婦孕晚期血清25（OH）D水平越低，分娩后患兒總膽紅素水平就越高，且NHB嚴重程度與孕晚期血清維生素D水平有關，結果與文獻［11-13］一致。

妊娠期女性在懷孕期間的維生素D 水平決定了子代生命早期的維生素D 狀態，尤其是孕晚期3 個月內維生素D的補充劑量，其次是出生季節［15］。母體25（OH）D是胎兒維生素D 的主要來源，臍帶血25（OH）D 水平平均比母體低25%，同時維生素D 水平也影響胎盤功能，可維持胎兒在子宮內的最佳發育環境［16］。一項隨機對照試驗結果顯示，妊娠期糖尿病孕婦補充鈣劑及維生素D 可降低剖宮產率及巨大兒、NHB 的發生風險，可能與肝臟參與維生素D合成，并在間接膽紅素轉化和高膽紅素血癥病理生理學中發揮重要作用有關［17］。MUTLU等［11］證實了足月兒維生素D 水平與NHB 之間的關系，并比較了NHB 患兒與健康嬰兒的維生素D 水平。結果顯示，對照組和試驗組的25（OH）D水平差異顯著（P=0.01）；同時，新生兒維生素D水平與甲狀旁腺激素呈顯著負相關（r＜0，P=0.03）。FISHER 等［18］發現，血清25（OH）D水平低于25 nmol/L 可能是血清高膽紅素的可靠預測指標。維生素D 與NHB 的關系機制主要包括：1）促紅細胞生成素是促進紅細胞生成的主要激素，間接膽紅素多由衰老的紅細胞或部分未成熟的紅細胞分解形成，維生素D可降低促紅細胞生成素水平，故維生素D缺乏可能會增加新生兒黃疸的發生［19］。2）新生兒紅細胞易發生氧化損傷，維生素D 具有一定的抗氧化作用，故維生素D 有助于防止紅細胞氧化損傷引起的膽紅素水平升高［20］。3）“游離激素假說”指出，維生素D 受體主要位于滋養層中，維生素D 通過該受體發揮生物學效應［21］。通過維生素D 受體，游離25（OH）D 可直接調節滋養細胞的分化和人絨毛膜促性腺激素的產生，并刺激雌二醇、孕酮、維生素D結合蛋白的分泌。上述激素支持子宮胎盤的血液流動和胎盤新生血管的形成，從而促進胎兒生長。同時，維生素D 會刺激肝臟合成維生素D 結合蛋白，其變化可能會改變游離25（OH）D 的水平及與其之間的關系。血清25（OH）D和維生素D結合蛋白水平較高的女性所孕育的新生兒發生嚴重黃疸的可能性較低［22］。

綜上所述，孕晚期產婦血清維生素D 水平與NHB患兒膽紅素水平呈負相關，妊娠期間應積極補充維生素D，降低NHB 發生率。不足之處在于，本研究中納入回顧性研究的樣本量較小，且目前關于維生素D水平與NHB 風險關系的機制研究較少，后續還需更多大樣本、多中心、高質量的前瞻性研究。