非小細(xì)胞肺癌患者外周血癌胚抗原、鐵蛋白和神經(jīng)元特異度烯醇化酶水平與腫瘤增殖、侵襲的關(guān)系

胡國梁，姚元波

原發(fā)性肺癌是臨床常見惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅我國群眾生命安全。非小細(xì)胞肺癌是原發(fā)性肺癌中最常見一種，約占總數(shù)的80%~85%[1]。不同組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌在侵襲、轉(zhuǎn)移和治療等方面有很大差異[2]。這些差異影響臨床具體的診治策略，故而明確非小細(xì)胞肺癌腫瘤增殖情況顯得尤為重要[3]。既往檢查和診斷非小細(xì)胞肺癌腫瘤增殖情況多使用影像學(xué)技術(shù)，但診斷結(jié)果容易受到影像學(xué)醫(yī)師水平的影響。最近幾年隨著血清學(xué)分子的研究進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[4]，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、血清鐵蛋白（serum ferritin,SF）和神經(jīng)元特異度烯醇化酶（neuronal specific enolase,NSE）在惡性腫瘤患者血清中高表達(dá)。但在非小細(xì)胞肺癌腫瘤增殖、侵襲上面的影響尚未完全明確[5]。本文選擇恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院2019年8月-2020年12月診治的86例非小細(xì)胞肺癌患者，檢測CEA、SF和NSE水平，探討與腫瘤增殖指數(shù)之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集醫(yī)院2019年8月-2020年12月診治的86例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，將其納入病例組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)制定的非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。于同期回顧性收集醫(yī)院體檢健康的受試者86例，將其納入對照組。為了避免兩組基線特征差異而造成的混淆，通過運(yùn)用傾向性評分匹配(propensity score matching,PSM)使其達(dá)到平衡。傾向性評分是由研究對象特征計(jì)算，包括年齡、性別、分型、分期。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理組織確診的患者；②自愿參加；③知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他惡性腫瘤的患者；②精神疾病患者；③復(fù)發(fā)患者；④妊娠期、哺乳期患者；⑤免疫系統(tǒng)疾病患者；⑥血液性疾病患者。

1.3 匹配的基線資料 比較兩組血清CEA、SF和NSE水平；病例組中增殖及侵襲患者的血清CEA、SF和NSE水平，分析其相關(guān)性。

1.4 方法

1.4.1 血清CEA、SF和NSE水平檢查 抽取外周靜脈血3 mL，離心儀（貝克庫曼爾特，Microfuge 20R）處理（3000 r/min,半徑8 cm，離心10 min）后，取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法和全自動生化分析儀（西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，ATELLICA）檢測CEA、SF和NSE水平。CEA高表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)：＞4.7 ng/mL；NSE高表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)：＞16.3 U/mL；SF高表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)：＞400 ng/mL（男性）；＞150 ng/mL（女性）。

1.4.2 腫瘤增殖、侵襲情況 根據(jù)患者病理結(jié)果將其分成增殖組和非增殖組，侵襲組和非侵襲組。增殖判斷標(biāo)準(zhǔn)：使用免疫組化技術(shù)顯示Ki-67指數(shù)≥5%。侵襲標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)本組織經(jīng)固定、脫蠟及切片等程序處理后，在鏡下觀察侵襲情況，包括對原有及周圍正常組織結(jié)構(gòu)造成破壞，并至終脫離原發(fā)腫瘤，不同程度地分散于周圍組織中。見圖1和圖2。

圖1 非小細(xì)胞肺癌（鱗癌）浸潤圖

圖2 非小細(xì)胞肺癌（鱗癌）免疫組化圖

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS23.00軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)百分比[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，使用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、分型和分期差異比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清CEA、SF和NSE水平比較 病例組患者血清CEA、SF和NSE水平均高于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清CEA、SF和NSE水平比較（±s）

表2 兩組血清CEA、SF和NSE水平比較（±s）

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2.3 病例組患者增殖和侵襲情況分析 病例組中34例患者發(fā)生增殖，增殖率為39.53%；26例患者發(fā)生腫瘤侵襲，侵襲率為30.23%。增殖患者血清CEA、SF和NSE均高于非增殖患者（均P＜0.05）。侵襲患者血清CEA、SF和NSE均高于非侵襲（均P＜0.05）。見表3、表4。

表3 增殖和非增殖患者血清CEA、SF和NSE水平比較（±s）

表3 增殖和非增殖患者血清CEA、SF和NSE水平比較（±s）

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表4 侵襲和非侵襲患者血清CEA、SF和NSE水平比較（±s）

表4 侵襲和非侵襲患者血清CEA、SF和NSE水平比較（±s）

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2.4 血清CEA、SF和NSE表達(dá)情況與腫瘤增殖及侵襲情況分析 血清CEA、SF和NSE水平與腫瘤增殖及侵襲情況呈正相關(guān)（P＜0.05）。而|r|＜=0.3不存在線性相關(guān)，0.3＜=|r|＜=0.5低度線性關(guān)系，0.5＜=|r|＜=0.8顯著線性關(guān)系，|r|＞0.8高度線性關(guān)系，分析得出CEA、SF和NSE表達(dá)情況與腫瘤增殖及侵襲情況具有較強(qiáng)的相關(guān)性。見表5、圖1和圖2。

表5 血清CEA、SF和NSE表達(dá)情況與腫瘤增殖及侵襲情況分析

圖1 血清CEA、SF和NSE表達(dá)情況與腫瘤增殖ROC曲線

圖2 血清CEA、SF和NSE表達(dá)情況與腫瘤侵襲ROC曲線

3 討論

非小細(xì)胞肺癌主要起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的惡性腫瘤，是我國常見惡性腫瘤之一，病死率位于惡性腫瘤前三位[6-7]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]，我國非小細(xì)胞肺癌發(fā)生率逐漸上升，與人口老齡化、環(huán)境污染和吸煙等因素有關(guān)。既往研究結(jié)果顯示[9-11]，非小細(xì)胞肺癌發(fā)生較隱匿，早期缺乏特異性癥狀，有70%的患者確診時已是中晚期,錯失最佳手術(shù)時機(jī)，5年生存率不足15%。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，或是宿主對腫瘤反應(yīng)性釋放到血液中，可以反映腫瘤存在和生長的一類生化物質(zhì)[12-13]。但是單一血清腫瘤標(biāo)志物無法實(shí)現(xiàn)對腫瘤確切診斷，通常要選擇兩個及以上指標(biāo)聯(lián)合診斷[14-15]。朱莉莉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物是檢測惡性腫瘤的重要方法，在篩查和診斷惡性腫瘤上有重要價值。CT聯(lián)合血清各腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、細(xì)胞角蛋白片段21-1(cytokeratin fragments21-1，CYFRA21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)診 斷 靈 敏 度93.65%、準(zhǔn)確度88.33%，明顯高于單純CT或單血清腫瘤標(biāo)志物診斷價值，這與本文研究結(jié)果相同。CEA首先從胚胎結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞和結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，是一種多糖蛋白復(fù)合物。正常情況下，血清中含量極少，當(dāng)機(jī)體發(fā)生病變時，CEA水平大量釋放到血清中[17]。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，經(jīng)手術(shù)治療后，惡性腫瘤患者血清CEA水平明顯下降，且預(yù)后較好的患者CEA水平更低。非侵襲的惡性腫瘤患者血清CEA水平低于侵襲患者，這與本文研究結(jié)果一致。NSE主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中一種糖酵解酶，在細(xì)胞破壞時會被釋放出來。任寶恒等[19]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者血清NSE水平明顯升高，經(jīng)在抗腫瘤治療后在一定時間內(nèi)NSE水平也會明顯下降。而局部惡性腫瘤和晚期的患者血清NSE水平較高。SF水平能反應(yīng)機(jī)體鐵代謝。現(xiàn)階段對惡性腫瘤患者SF水平研究結(jié)果證實(shí)[20]，患者機(jī)體內(nèi)各種致癌理化因子的間接或直接的作用下，會導(dǎo)致鐵代謝異常，從而導(dǎo)致鐵排出量減少，使得蓄積量增加，故而血清中SF水平明顯升高。

本文選擇了86例非小細(xì)胞肺癌患者和86例健康受試者，研究CEA、SF和NSE水平，并分析其與腫瘤增殖和侵襲的相關(guān)性，以便為今后臨床診治提供參考。病例組患者血清CEA、SF和NSE水平較健康對照組明顯升高，且腫瘤增殖及侵襲的非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、SF和NSE水平均高于非增殖及侵襲的患者。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA、SF和NSE高表達(dá)與腫瘤增殖及侵襲情況呈正相關(guān)。CEA、SF和NSE水平越高，腫瘤增殖及侵襲風(fēng)險越大。鐵蛋白是可溶性蛋白，主要是鐵核心和蛋白質(zhì)外殼構(gòu)成，具有強(qiáng)大的結(jié)合鐵及儲蓄鐵的能力，可以為血紅細(xì)胞的穩(wěn)定和機(jī)體功能提供必要的基礎(chǔ)。腫瘤標(biāo)志物中CEA是癌變細(xì)胞所合成分泌的多肽類物質(zhì)，主要在惡性腫瘤患者機(jī)體和排泄物中，在正常組織和健康人群中低表達(dá)。CEA、SF和NSE水平高表達(dá)，表明惡性腫瘤病情越嚴(yán)重，使得腫瘤增殖和侵襲能力增加。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、SF和NSE水平較高，且影響腫瘤增殖及侵襲，建議密切觀察。