不明原因復發性流產患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能與宮內妊娠結局關系研究

薛 娟，張媛媛，劉 娜

(延安大學附屬醫院生殖醫學中心,陜西 延安 716000)

復發性流產是指連續發生3次或以上的自然流產，其病因復雜，包括免疫功能紊亂、遺傳異常、代謝失衡等[1]。在臨床中，高達一半的復發性流產未查出確切的病因，導致不明原因復發性流產的治療缺乏針對性。雖然關于不明原因復發性流產的研究較多，但確切發病機制尚未完全闡明，能否對宮內妊娠不良結局進行有效預測，及時予以適當干預，是改善宮內妊娠結局的關鍵所在，然而當前臨床缺乏有效、可靠和經濟的預警指標。近年來，越來越多研究顯示，不明原因復發性流產的發生、發展可能與患者的甲狀腺功能減退有關，認為妊娠期間甲狀腺功能減退可導致一系列嚴重并發癥的發生，最終導致自發性流產[2-3]。也有研究指出，不明原因復發性流產患者在妊娠早期接受左旋甲狀腺素鈉治療，維持甲狀腺功能，可有效降低自發性流產率[4]。由于不明原因復發性流產患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能與宮內妊娠結局的關系，尚未形成統一定論，相關研究鮮有報道。對此，本研究目的在于探討不明原因復發性流產患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能與宮內妊娠結局的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月至2021年12月于我院接受規律產檢的85例不明原因復發性流產患者作為觀察組，年齡22～43歲，平均(28.42±4.63)歲；孕次3～5次，平均(3.12±0.58)次；孕前體重指數21～27 kg/m2，平均(22.88±1.42)kg/m2。病例納入標準：年齡20～45歲；單胎妊娠；初次產檢孕周<12周；夫婦雙方染色體核型分析正常。排除標準：異位妊娠者；存在生殖系統解剖畸形者；合并免疫功能障礙、重要臟器或系統功能異常者；正有服用可影響甲狀腺功能的藥物者。另選同期產檢的85例正常早期孕婦作為對照組，年齡21～44歲，平均(27.89±4.51)歲；孕次2～5次，平均(2.73±0.63)次；孕前體重指數20～28 kg/m2，平均(22.66±1.34)kg/m2。兩組上述一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有孕婦均于孕9～12周，被抽取清晨空腹靜脈血5 ml，放置于抗凝試管中，進行離心處理，轉速為3500 r/min，持續離心10 min，分離并提取血清，使用電化學發光法檢測甲狀腺功能指標，包括游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(Anti-thyroglobulin antibody,TgAb)，檢測儀器為Rochee cobas 600全自動化學發光免疫分析儀。

1.3 觀察指標 ①比較觀察組與對照組血清FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb水平，記錄宮內妊娠結局，其中宮內妊娠結局良好：妊娠12周后超聲下宮內可見孕囊、心管搏動、胎盤形成及胎動；宮內妊娠結局不良：妊娠12周前流產、停止發育或妊娠12周后超聲下宮內可見孕囊直徑超過2 cm而未見胚胎，或胚胎的頭臂徑大于5 cm而未見原始心管搏動[5]。②使用多因素Logistic回歸分析孕早期甲狀腺功能指標與宮內妊娠結局不良的關系，通過受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)評價孕早期甲狀腺功能指標對宮內妊娠結局不良的預測效能。

2 結 果

2.1 兩組患者血清甲狀腺功能指標比較 觀察組血清FT3、FT4水平均低于對照組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清甲狀腺功能指標比較

2.2 不同宮內妊娠結局患者甲狀腺功能指標比較 在85例不明原因復發性流產患者中，宮內妊娠結局良好53例、不良32例；宮內妊娠結局不良組血清FT3、FT4水平均低于宮內妊娠結局良好組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于宮內妊娠結局良好組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 不同宮內妊娠結局患者甲狀腺功能指標比較

2.3 宮內妊娠結局不良的獨立預測因素分析 經多因素Logistic回歸分析，FT3和TSH均是不明原因復發性流產患者再次妊娠宮內妊娠結局不良的獨立預測因素(P<0.05)，見表3。

表3 宮內妊娠結局不良的獨立預測因素分析

2.4 血清FT3聯合TSH預測宮內妊娠結局不良的ROC曲線分析 經ROC曲線分析，血清FT3聯合TSH預測不明原因復發性流產患者再次妊娠宮內妊娠結局不良的AUC為0.923(OR：0.281,95% CI：0.056～0.952)，明顯大于單一指標FT3的0.687(OR：0.446,95% CI：0.231～0.906)和TSH的0.713(OR：0.124,95% CI：0.327～0.952)，經De Long檢驗，差異均有統計學意義(Z=2.452、2.316,均P<0.001)，單一指標FT3、TSH和聯合檢測的敏感度分別為42.51%、57.51%、87.69%；單一指標FT3、TSH和聯合檢測的特異度分別為93.28%、87.63%、88.15%。見圖1。

圖1 血清FT3聯合TSH預測宮內妊娠結局不良ROC曲線

3 討 論

近年來，越來越多學者認為，不明原因復發性流產的發生、發展可能與甲狀腺免疫功能異常、甲狀腺激素相對缺乏有關[6-7]。Huang等[8]研究顯示，血清TSH水平持續升高的不明原因復發性流產患者再次妊娠發生自發性流產的風險顯著增大。也有研究顯示，在非復發性流產的孕婦中，妊娠期間甲狀腺功能減退的存在有增加流產的風險[9]。本研究中，觀察組血清FT3、FT4水平均低于對照組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于對照組，與Bekman等[10]的研究結果相似，提示不明原因復發性流產患者甲狀腺損傷，導致甲狀腺激素水平降低使得流產的風險增加，是否影響宮內妊娠結局，有待商榷。出現上述結果的原因，考慮在于不明原因復發性流產患者機體存在自身免疫紊亂，造成甲狀腺組織損傷，減少的FT3、FT4正反饋上調TSH水平，加上妊娠期間對甲狀腺激素的需求較大，導致甲狀腺激素的相對缺乏而不能夠滿足正常妊娠的需要。

在本研究的85例不明原因復發性流產患者中，宮內妊娠結局不良32例，占37.65%，與既往文獻報道相近似[11]。有研究發現，不明原因復發性流產患者再次妊娠宮內妊娠結局與孕前甲狀腺激素儲備水平有關，通過檢測孕早期甲狀腺功能，有助于評估宮內妊娠結局[12]。從本研究表2結果可知，宮內妊娠結局不良組血清FT3、FT4水平均低于宮內妊娠結局良好組，TSH、TPOAb、TgAb水平均高于宮內妊娠結局良好組，提示孕早期甲狀腺功能減退可能是導致不明原因復發性流產患者再次妊娠宮內妊娠結局不良的主要原因。與此同時，本研究使用多因素Logistic回歸分析，結果顯示FT3和TSH均是不明原因復發性流產患者再次妊娠宮內妊娠結局不良的獨立預測因素，出現上述結果的原因，推測如下：FT3和TSH均可調控胎盤滋養層螺旋動脈侵入子宮內膜過程，在孕早期甲狀腺功能減退時FT3水平降低和TSH水平升高，導致螺旋動脈侵入不足，減少子宮胎盤血液循環量，影響胎盤形成，進而增大自發性流產風險[13-14]。值得注意的是，孕婦TPOAb、TgAb水平會誘導免疫失衡，引起排斥反應，增大自然流產的可能性[15-16]。

Oba等[17]研究表明，TSH水平升高，造成甲狀腺激素供給不足，是不明原因復發性流產患者再次妊娠期間發生自發性流產的重要危險因素之一，在孕早期檢測血清FT3、TSH水平，能在一定程度上預測宮內妊娠結局不良。由于孕早期胎兒的甲狀腺激素完全來自母體，此時母體血清FT3、TSH水平的變化對胎兒生長發育的影響較大，在不明原因復發性流產患者更是如此[18-19]。本研究通過ROC曲線分析，結果顯示血清FT3聯合TSH預測不明原因復發性流產患者再次妊娠宮內妊娠結局不良的AUC為0.923，提示這對因子聯合預測再次妊娠宮內妊娠結局不良的效能較好，為控制自發性流產發生帶來新啟示，如應用左旋甲狀腺素治療，改善甲狀腺功能，以獲得良好的宮內妊娠結局。Feng等[20]研究認為，胎兒神經骨骼等的生長發育對甲狀腺激素十分依賴且敏感。筆者認同上述觀點，且基于本研究結果，認為不明原因復發性流產患者孕早期甲狀腺功能減退很可能是導致流產或胎兒生長發育異常的重要原因，通過監測血清FT3、TSH水平，能在一定程度上預測宮內妊娠結局不良。

綜上所述，不明原因復發性流產患者再次妊娠孕早期甲狀腺功能減退可能是引起妊娠期自發性流產的重要原因，血清FT3聯合TSH預測宮內妊娠結局不良的效能較好，值得臨床予以重視。本研究的不足之處在于樣本量有限，存在結果偏倚的可能性，在后續的研究中，應該進行嚴密設計大樣本隨機對照研究，分析FT3和TSH在自發性流產中的作用機制，確定孕早期血清FT3和TSH對自發性流產的預測界值，為臨床確定兩項指標的正常值范圍提供更可靠的依據。