糖皮質激素與牙周健康關系研究進展

張 樂，陳 悅,陳姿伶，鐘梁秋月

(西安交通大學口腔醫學院牙周病科，陜西 西安 710004)

糖皮質激素(Glucocorticoids，GCs)屬于一種類固醇皮質激素，在20世紀40年代被發現有抗炎和免疫抑制的作用。目前廣泛應用于自身免疫性、炎癥性和過敏性疾病[1]，如類風濕性關節炎[2]、系統性紅斑狼瘡[3]、皮肌炎[4]、移植排斥反應和哮喘[5]等。但是長期GCs治療，會產生一系列不良反應，其中對牙周健康也會造成一定的影響，如對牙周軟硬組織的破壞，同時對牙周炎的病程發展也有一定促進作用。本文討論了GCs治療對牙周組織的影響，以及對于需要長期GCs治療的患者，牙周病的治療策略。

1 GCs與牙周病

牙周病患者中血漿皮質醇水平常較健康者高，尤以男性患者明顯。若此時因全身疾病需應用GCs治療時，患者體內GCs水平將會明顯升高，從而可能影響牙周組織自身的修復能力、破壞炎癥性牙周軟硬組織和加速牙周炎癥的進展。

1.1 GCs破壞健康牙周組織的修復能力 GCs作為藥物進行治療系統疾病時，即便在牙周組織健康的狀況下，也可能會影響牙周組織中成纖維細胞和成骨細胞的功能，從而影響牙周組織的修復能力。GCs會通過直接或間接的途徑促進骨溶解，同時使牙周組織的修復能力下降。Compston[6]認為，在健康骨組織中，骨吸收和骨形成過程是動態平衡的，而GCs治療后，早期可能出現一定程度骨吸收的增加并伴隨著骨形成的抑制，使動態平衡被打破，造成骨快速丟失，從而出現糖皮質激素誘導的骨質疏松癥(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)。當此時的牙周狀態處于炎癥環境下，一旦出現牙周組織的破壞，機體將不能及時進行有效的修復，同時GCs使膠原合成下降，從而牙周膜的機械屏障作用進一步減弱，導致細菌更易入侵牙周組織,使其破壞進一步加重[7]。

1.2 GCs對炎癥性牙周軟硬組織的影響 骨質疏松患者易感牙周病，并使牙周炎進展速度和嚴重程度增加[8]。有橫斷面和縱向研究表明，全身性骨質疏松和總骨量與頜骨局部的骨質疏松和牙槽骨丟失密切相關[9]。近幾十年，大多數關于骨質疏松與牙周炎相關性的研究，都集中于絕經后或一些疾病并發癥所致的骨質疏松對牙周附著喪失造成的影響[10]，而GIOP對牙周組織的影響也是重要因素之一。動物實驗表明[11-14]，長期或大量應用GCs可以誘導骨質疏松癥，GIOP會加重牙周局部炎癥破壞的程度，使牙槽骨厚度和骨量顯著減少，尤以根分叉區為嚴重[15]。組織學結果表明，成骨細胞數量、細胞間基質、牙槽骨高度、成纖維細胞數量減少且散在，且膠原纖維數量顯著減少[12]。值得注意的是，即便減少GCs劑量，可能仍會有類似的破壞存在，有學者認為這些異常改變的機制可能是影響了牙周蛋白基質的代謝[14]。

GCs在牙周炎中的作用主要體現在對成骨細胞數量及功能的影響。有研究表示，GCs環境下，基質細胞和成骨細胞中巨噬細胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor，M-CSF)及RANKL的表達增加了，并降低其可溶性誘餌受體骨保護素的表達[16]，從而促進了骨吸收和降低成骨細胞活性。同時，長期暴露于GCs環境下，還會通過WNT/β-catenin通路[17](成骨細胞形成的關鍵調控因子)直接影響前成骨細胞，即間充質細胞向脂肪細胞系的細胞分化，而非向成骨細胞分化，導致成骨細胞數量減少，細胞凋亡增加。其次，GCs還會導致破骨形成和破骨細胞壽命的延長。另一方面，長期的皮質類固醇治療會減少胃腸對鈣的吸收[18]，誘導高鈣尿，可提高血清甲狀旁腺激素水平，從而進一步增加牙槽骨吸收。

然而，有學者認為GCs并不是會加重所有牙周病的臨床癥狀。動物實驗表明[19]，GCs局部注射到牙齦組織中，毛細血管通透性會降低，漿細胞和肉芽組織會減少，膠原合成受到抑制，使出血性和退行性牙齦炎的臨床癥狀得到改善。目前針對GCs對牙周組織造成破壞的說法還模棱兩可。其中原因可能包括用藥劑量不同，以及不同患者群體正在服用的藥物之間的相互作用不同等。盡管皮質類固醇具有公認的抗炎和免疫抑制作用，但應用于伴有牙周炎的全身炎癥性疾病的治療時，需要密切觀察其牙周炎癥的進展情況及相應的控制情況。

1.3 GCs加速牙周組織炎癥的進展 GCs顯著的抗炎作用一旦應用于牙周感染環境下時，似乎會加重疾病的進展過程。動物研究證實[15,20]，全身應用GCs會加重、加速實驗性牙周炎的牙周組織破壞，組織學上表現為牙周組織中炎癥浸潤得更明顯，甚至局部出現牙骨質表面吸收區。此外，在該環境下，菌斑的存在可能會刺激炎癥細胞浸潤的更明顯且牙槽骨破壞更嚴重，菌斑仍是控制牙周組織炎癥的關鍵環節，在全身應用GCs時，菌斑的控制可能需要盡可能徹底且更頻繁，從而減小這類易感環境下，GCs可能誘導的菌斑對牙周組織的不良反應。

2 GCs與牙周相關治療

2.1 GCs與牙周正畸 正畸矯治的生物學基礎包括頜骨的可塑性、牙骨質的抗壓性、牙周膜內環境的穩定性。牙槽骨是高度可塑性的組織,矯治過程中骨的變化主要是破骨與成骨之間平衡的生理過程,而GCs正是打破了這種骨的改建平衡，從而造成的GIOP可能會影響正畸效果。有動物實驗評估了GCs對正畸牙齒移動(Orthodontic tooth movement,OTM)的影響。Kalia等[21]在大鼠實驗中發現，長期給藥組和短期給藥組的大鼠牙齒移動率都增加了,且長期給藥組的移動率是明顯高于短期給藥組，這可能是提高了機體對甲狀旁腺激素的敏感性,使得骨的周轉率增加了。形態學鑒定技術分析也肯定了GCs環境下骨更新率的變化。故Kaslia提出接受GCs治療者，若能將不良反應控制到最低,是可以進行正畸治療的。短期用藥者,應推遲正畸直至GCs治療結束并停藥為止；若已接受正畸治療,應將正畸力控制到最小,并延長復診的間隔時間；對于長期用藥者,由于牙齒移動的速度增加,應增加調整正畸力的頻率。目前關于GCs與OTM之間關系的研究大多局限于動物實驗，且實驗結果并不一致，最近一項動物模型的研究述評中表示[22]，這種結果的不一致性可能是由于所評估的研究方法不一致。目前GCs對正畸牙齒移動的影響仍存在爭議，仍需更科學嚴謹的實驗研究來證明兩者間的關系。

2.2 GCs與牙周種植 如今種植技術日益成熟，種植義齒也逐漸被人們廣泛接受。種植的質量主要與骨質和骨量相關，而長期進行GCs治療可能造成的GIOP對種植的影響也不容忽視。種植過程中成功的關鍵因素是種植體周圍的骨結合程度，而在GIOP中，骨的再生能力受損，主要涉及成骨細胞(Osteoblast,OB)活性的改變，這可能要歸因于細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)的變化影響了OB與ECM的黏附，或者是由于黏著斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)等蛋白質對黏附介導的信號級聯反應的改變。Perinpanayagam等[23]取骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)或骨關節炎患者的OB，發現來自OP部位的OB不像非骨質疏松的OB那樣附著和擴散。并且在OP的OB中，早期黏附介導的事件，如細胞黏附、附著和通過磷酸化酪氨酸的FAK信號可能會改變。當延長地塞米松治療期(長達3周)時，顯示了FAK蛋白水平和FAK磷酸化酪氨酸信號通路受到影響，而磷酸化的FAK與FAK水平的升高無關，進一步表明FAK參與減少細胞黏附性的可能性。但也有研究在GIOP組中未發現顯著性差別[24]。

3 GCs對牙周組織影響的調控

現已有許多形態學研究描述了GCs對牙周組織的影響，強調了當長期GCs治療的患者牙周組織處于炎癥時，GCs即成為加重和加快牙周組織破壞的風險因素，而針對這些可能存在的影響，很多學者提出了不同方式來改善長期GCs治療患者的牙周狀況。

3.1 氟化物 氟化物已被證明對致齲菌的生長及產酸有顯著的抑制作用[25]。有學者提出氟化物還有一定的骨保護作用。NaF被證明可以通過增加 Runx2 和 Osterix 的表達水平部分地刺激成骨細胞的成骨，并且在500 μmol/L水平時效果最佳[26]。而后在被誘導為實驗性牙周炎的大鼠飲用水中加入500 μmol/L 的NaF，30 d后發現NaF 治療顯著降低了實驗性牙周炎大鼠牙周組織中的多形核白細胞的浸潤，且免疫組織化學分析顯示，在NaF治療的實驗性牙周炎大鼠中 Runx2 的表達增加。Bhawal 等[27]的研究表示，NaF可以阻斷RANKL對活化T細胞轉錄因子-核因子(NFAT)C1的誘導作用，從而抑制組織蛋白酶K和MMP-9的表達，最終抑制了RANKL誘導的破骨細胞生成。其次，氟化物還被應用于修飾種植體表面[28]，來提高種植體的存活率及限制種植部位的骨丟失。但當長期氟暴露超過推薦限度1.5 mg/L(WHO)時，再加上低鈣攝取量，可以導致牙齒的嚴重磨損和下頜骨質量的嚴重損害[29]，這對于GIOP者維護牙周組織的完整性是十分不利的，所以在推薦氟化物作為潛在治療方式來保護GIOP的牙周組織時，需要控制劑量，同時注意補充鈣的攝取，限制氟在體內的過多吸收。目前針對GIOP者使用氟化物作為預防牙周破壞的相關實驗還較少，還需要更充分的實驗提供一種適宜的使用方式及使用劑量。

3.2 他汀類藥物 他汀類藥物是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，從而降低內源性膽固醇的合成能力，在臨床上常被用于治療高膽固醇血癥和心血管疾病。除了其調血脂的作用，近年來多項研究發現，他汀類藥物還有顯著的調節炎性反應、骨保護和抗氧化的作用，可能對GCs治療下的牙周組織有益。全身應用阿托伐他汀(Atorvastatin,ATV)時可以減少GCs環境下牙周炎的牙槽骨骨丟失量，甚至達到完全保護骨完整性的作用，且可逆轉以中性粒細胞為標志的白細胞增多，這些結果都可以解釋為ATV的抗炎和骨保護作用[29]。以ATV為代表，他汀類藥物的抗炎活性表現在：促炎細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8)表達的降低，及他們的調節因子TGF-β和IL-10的升高[30-32]，且可以抑制MMP-2、MMP-9、MMP-1和MMP-8[33]；一些體外和體內實驗中發現，他汀類藥物在降低了炎性反應的同時，顯著降低了RANK/RANKL和增加了OPG的作用[34-35]，還誘導了成骨細胞中骨涎蛋白2(BSP2)的表達[34]。這對其骨保護作用是意義重大的。除此之外，他汀類藥物還可能通過前烯基蛋白轉移酶減少底物(包括法尼基焦磷酸和香葉基焦磷酸酯)，來抑制靶蛋白的預烯化，最終抑制破骨細胞的細胞骨架成熟，同時，通過減少蛋白預烯化和磷脂酰肌醇-3激酶途徑來刺激成骨細胞中VEGF的表達，從而促進成骨細胞的分化。這可能與他汀類藥物抑制了Wnt/β-catenin通路有關，從而阻止了GCs環境下，間充質細胞向脂肪細胞系的細胞分化，維持了其向成骨細胞的正常分化。他汀類藥物還被證明可以通過增強過氧化氫酶、血紅素加氧酶1(HO-1)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制NADPH氧化酶活性，減輕氧化應激[35-36]，進一步保護成骨細胞，且可以提高堿性磷酸酶(ALP)活性。這些研究結果都證明了他汀類藥物在骨保護方面的優勢，可以抑制破骨細胞的生成的同時刺激成骨細胞分化，強調了他汀類藥物促骨組織愈合、減少骨丟失的特性。全身或局部應用時[36]，從組織學及影像學角度都可以觀察到包括附著水平及骨組織在內的牙周組織的部分再生，甚至能夠達到完全逆轉牙周破壞的程度。這提示他汀類藥物再GCs治療時，有保護骨組織、促進骨再生和減少軟組織炎癥方面的潛力。

3.3 低能量激光治療 系統性因素和藥物的不良反應是傳統牙周治療方案的戰略性挑戰，這促使需要提出一些補充療法來補償這些復雜因素存在下的牙周修復過程。利用低能量激光治療(Low-level laser therapy,LLLT)作為一種非侵入性的生物調節療法，有助于減輕疼痛和減少炎癥，同時促進愈合和組織修復過程，因為LLLT可以增加細胞活力刺激線粒體和細胞膜感光細胞ATP的合成，可促進成骨細胞的增殖率，同時利于修復過程，誘導干細胞增殖及分化，并增加膠原的合成[37]。Migliario等[36]認為980 nm 照射后活性氧(Reactive oxygen species,ROS)增加，這影響了細胞增殖率。同時，980 nm 波長的半導體激光主要在45 J/cm2、0.75 W和0.75 W/cm2的參數下可以通過PI3K/Akt/Bcl-2通路激活細胞，生物調節前成骨細胞，調節它們的代謝時間[37]。

LLLT的這些優勢恰巧補償了長期GCs治療對牙周組織造成的破壞。Garcia等[15]提出用LLLT作為輔助治療方式，成功預防了GIOP對大鼠實驗性牙周炎進一步的牙周組織破壞，輔助應用LLLT時，給予地塞米松處理的動物牙槽骨丟失與未給予地塞米松處理組之間沒有統計學差異，并且骨丟失都顯著少于單純傳統機械治療組，其骨小梁粗大甚至無吸收現象，牙周組織未見明顯的炎癥浸潤灶，牙周韌帶完整有序。在單純使用LLLT時，不能控制根分叉區的骨丟失，這時LLLT的作用，可能解釋為它與牙齒表面細菌的離散交互作用。所以應在傳統機械治療破壞了牙齒表面微生物環境的前提下，再使用LLLT作為輔助治療來控制GIOP的牙周破壞。針對LLLT作為GCs治療下，維護牙周健康的輔助方式，還需要探索其有效的照射參數。

4 結 語

根據現有研究以及臨床經驗表明，GCs對一些炎癥性/免疫性疾病的治療在目前是必要且有效的，但長期用藥所帶來的不良反應同樣值得關注。長期GCs治療,會破壞健康牙周組織的修復能力、減少成骨細胞數量并且延長破骨細胞壽命，從而牙槽骨骨密度降低，造成GIOP，甚至降低牙槽骨高度，加速牙周炎的進展。對于一部分需要長期應用GCs治療的患者，有學者提出了可以嘗試給予氟化物、他汀類藥物或LLLT來改善GCs對牙周組織可能造成的破壞。同時為了這類患者牙周健康的維護，應及時而有效的進行口腔衛生維護，以預防牙周病的發生和發展。一般建議在GCs治療期間，定期進行牙周狀況的評估與維護，從而及時預防在易感環境下，牙周炎的發生或炎癥破壞的加重；需進行種植或正畸等治療者，建議在停止GCs用藥至少半年到1年后，積極控制牙周局部炎癥，待牙周狀況穩定且牙周組織的修復能力恢復后再開始相關治療。