上海地區抽動障礙患兒血清25-羥基維生素D 的差異性分析

王四美 張元鳳 袁 芳 陳學芬 奚佳銘 劉志萍 陳育才

1.上海市兒童醫院神經內科，上海 200062；2.上海中醫藥大學公共健康學院流行病與衛生統計學教研室，上海 201203

抽動障礙（tic disorder，TD）是一類起病于兒童和青少年期的神經發育障礙性疾病，可在一定程度上損害兒童的認知功能和行為發育，影響患兒的身心健康和生活質量，其致病原因和有效的臨床治療仍是國內外關注的熱點問題。近年有研究報告TD 的發病可能與維生素D 的缺乏有關[1-3]。由于維生素D 的合成受到季節、緯度、空氣污染、遺傳、吸收代謝等因素的影響[4-5]，不同地區人群的維生素D 的基礎水平呈現差異性。本研究從成長環境著手，分析上海地區TD 兒童血清25-羥基維生素D 的特點，為TD 的預防和治療途徑提供新的研究手段和證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年5 月至2020 年5 月上海市兒童醫院（以下簡稱“我院”）神經內科門診確診的TD 患兒2001 例，年齡5～14 歲，平均（9.1±2.7）歲。選擇我院同期體檢健康的正常兒童2670 名，年齡5～14 歲，平均（8.61±2.5）歲。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①由我院神經內科醫師參考《精神神經疾病診斷統計手冊》[6]中TD 診斷標準診斷；②家長均簽署知情同意書。

排除標準：①影像學診斷的大腦結構異常、發育障礙、心血管疾病、嚴重營養不良、嚴重消化系統疾病等及其他嚴重內科疾病；②近6 個月內補充過維生素D。

1.3 研究方法及分組

25-羥基維生素D 檢測試劑、校準品均由德國羅氏診斷公司提供。其中25-羥基維生素D 采用羅氏電化學發光分析儀CobaseE601 進行檢測。采集TD 患兒和正常兒童的清晨空腹靜脈血3 ml，按轉速3000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，取血清進行采用電化學發光法檢測25-羥基維生素D。依據美國內分泌協會及我國25-羥基維生素D 營養狀況標準進行缺乏程度的分級[7-8]：25-羥基維生素D≤37.5 nmol/L為缺乏；37.5 nmol/L＜25-羥基維生素D≤50 nmol/L 為不足；50 nmol/L＜25-羥基維生素D≤250 nmol/L 為充足；25-羥基維生素D＞250 nmol/L 為過量。

調查問卷：采用家庭環境影響因素調查表收集TD 患兒的基本信息，問卷內容包括性別、年齡、家庭成員（核心家庭成員性格）、生活環境（市區/郊區）、每日戶外活動時間、飲食習慣、學習壓力。均由兒童或兒童的監護人完成。整理后指定質檢員進行復核，隨機抽取10%的問卷信息進行電話調查，核實填報內容的真實性。

由于TD 存在發病年齡特征[9-10]，故進一步將TD患兒按照每2 歲（24 個月）一個組段，劃分為5 個亞組，包括5～6 歲組（655 例），7～8 歲組（237 例），9～10 歲組（610 例），11～12 歲組（342 例）和13～14 歲組（157 例）。

本研究已通過我院倫理委員會審批（2019R071-F03），征得患兒監護人同意，自愿參與此次臨床試驗并簽署知情同意書。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示；計數資料采用例數和百分率表示，等級資料比較采用秩和檢驗，多組等級資料的兩兩比較采Bonferroni 校正法。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TD 患兒與正常兒童25-羥基維生素D 缺乏程度比較

TD 患兒血清25-羥基維生素D 缺乏程度高于正常兒童，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 TD 患兒與正常兒童25-羥基維生素D 缺乏程度比較[例（%）]

2.2 不同特征的TD 患兒血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較

不同居住地、戶外活動時間、核心家庭成員性格、飲食習慣、學習壓力的TD 患兒血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 不同特征的TD 患兒血清25-羥基維生素D 水平等級比較[例（%）]

2.3 TD 患兒不同年齡組血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較

9～10 歲組、11～12 歲組及13～14 歲組血清25-羥基維生素D 缺乏程度高于5～6 歲組和7～8 歲組，差異有統計學意義（P ＜0.005）。見圖1。

圖1 抽動障礙患兒不同年齡組血清25-羥基維生素D 缺乏程度比較

3 討論

3.1 TD 的概述和機制

TD 是一種起病于童年時期的慢性神經精神障礙性疾病，影響人口的比例高達1%[11]。患有嚴重TD 的兒童有時會經歷身體疼痛、社交孤立、情緒紊亂，并有學業不佳的風險，嚴重影響其日常學習和生活。發病年齡4～8 歲最為多見，其中10～12 歲最為嚴重[11]。TD的病因可能是多種因素影響的結果[12-15]。當前比較認可的致病機制可能為大腦皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路的解除抑制。抑制-興奮信號在該回路中的失衡，從而產生抽動和相關癥狀。如紋狀體多巴胺的過度活躍或突觸后多巴胺受體的過度敏感可導致抽動癥狀[16]、額頂葉內關鍵網絡節點之間的前扣帶回激活信號減弱及信息流動失調，導致神經通路頻繁參與，從而產生抽動癥狀[17]。

3.2 維生素D 與TD 的關系

維生素D 作為一種類固醇類化合物，來源于陽光照射皮下7-脫氫膽固醇合成維生素D3或食物中的維生素D2，兩者均在肝臟中代謝為25-羥基維生素D，日照不足或攝入不足時均易引起維生素D 缺乏。近年研究者發現維生素D 缺乏的現象在全球范圍內都較為常見[18]。維生素D 除了調節鈣磷代謝和促進骨骼健康外，在神經系統的發育及功能中也起重要作用，比如抗氧化、調節免疫、營養神經細胞因子、調節細胞增殖分化、促進神經元發育及調控神經遞質的合成等作用[19-21]。既往研究TD 患兒的血清25-羥基維生素D水平普遍處于缺乏狀態，明顯低于正常兒童[2,22]。其機制可能為維生素D 可以直接調節多巴胺生成限速酶酪氨酸羥化酶的表達，酪氨酸羥化酶是負責催化氨基酸L-酪氨酸轉變為多巴的酶，多巴是多巴胺的一個前體，多巴胺亦是腎上腺素和去甲腎上腺素的前體。而黑質、紋狀體等富含多巴胺的區域廣泛分布著維生素D 受體及維生素D 相關代謝酶1-α 羥化酶。因此，在病理狀態血清25-羥基維生素D 水平缺乏時，導致多巴胺生成限速酶酪氨酸羥化酶表達不足，進而促進紋狀體多巴胺的釋放，大腦皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路被解除抑制，抑制-興奮信號在這些回路中失衡，從而導致TD 和相關癥狀[15,23]。

3.3 上海地區TD 患兒的25-羥基維生素D 特點

本研究分析了上海地區TD 患兒的25-羥基維生素D 水平與正常兒童之間的差異，樣本采集時間跨度為2 年，四個季節相對均勻，樣本量大，最大化避免偏倚。結果顯示，TD 患兒普遍存在25-羥基維生素D缺乏現象，由家庭調查問卷統計結果顯示，上海地區不同性別TD 患兒25-羥基維生素D 缺乏程度比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。不同居住地、戶外活動時間的TD 患兒，25-羥基維生素D 缺乏程度比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。這可能與上海本地生活特點有關，一是上海為現代化城市，人口密集，兒童戶外活動時間及場地均偏少，以室內培訓教育和游樂場為主，導致兒童常年日光暴露較少而維生素D 生成不足。二是家長對兒童常規補充維生素D 的意識不足，盡管2011 年美國內分泌學會推薦1～18 歲兒童維生素D 日常補充量為600～1000 U/d[7]。但目前我國維生素D 的補充仍主要集中在3 歲以下兒童。3～12 歲兒童維生素D 補充率僅為16.6%，且隨著年齡的增加而維生素D 補充率顯著下降[24-25]。另外研究顯示，正常兒童25-羥基維生素D 缺乏和不足的總比例達到85.4%，明顯高于2010—2012 年中國營養與健康調查結果[26]。由此可見維生素D 缺乏或者不足現象并不單純出現在TD 患者中，正常兒童中也普遍存在維生素D 缺乏或不足現象，只是TD 患者以缺乏更顯著，也可能是25-羥基維生素D 缺乏者更容易患TD，兩者之間的因果關系將值得進一步探討研究。

通過研究不同年齡段TD 患兒的25-羥基維生素D缺乏程度，發現9 歲以上青少年缺乏程度比較顯著，這可能因為3 年級以上的青少年開始學習任務重，學習壓力大，戶外活動更少，每天日照不足，和維生素D補充率降低有關[23,27]。既往有研究報道，TD 嚴重程度最大發生在10～12 歲，通過補充維生素D 滴劑能很好地改善TD 的癥狀[11,28]。該觀點存在爭議，也有研究報道維生素D 缺乏跟抽動的嚴重程度無關，但會加重TD 患者合并注意缺陷障礙的風險和嚴重程度[29]。

綜上，上海地區TD 患兒普遍存在25-羥基維生素D 缺乏，不同特征TD 患兒缺乏程度不同，9 歲以上的青少年25-羥基維生素D 缺乏情況顯著。未來將進一步研究25-羥基維生素D 缺乏程度與TD 的嚴重程度之間的相關性，進一步求證維生素D 的治療效果。