氯沙坦與卡托普利治療高血壓腎病的臨床效果比較

林秀娟 陳金灶 鄭麗如

1.福建省莆田市第一醫院胸心外科，福建莆田 351100；2.福建省莆田市第一醫院心血管內科，福建莆田 351100

氯沙坦是一種新型的抗高血壓藥物。臨床研究已經證實它具有降壓作用顯著、腎功能影響小、不良反應少等優點[1]。它不僅能有效治療輕中度高血壓，還對心腎等重要臟器具有一定的保護作用[2]。氯沙坦腎臟保護的臨床研究資料顯示，氯沙坦可用于治療各種腎臟疾病，對不同階段的腎功能不全都有很好的保護作用，其降壓療效與血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等類似[3]。臨床觀察發現，氯沙坦能顯著降低早期糖尿病腎病患者的平均收縮壓、24 h尿白蛋白的排泄率及血、尿β2微球蛋白。可知氯沙坦在有效降低早期糖尿病腎病患者高血壓的同時，具有減少蛋白尿，保護腎功能的作用[4]。盡管氯沙坦應用于治療腎性高血壓的報道較多，然而，氯沙坦治療高血壓腎病尚未見諸報道，與卡托普利治療高血壓腎病患者的比較研究報道較少。本研究前瞻性地對氯沙坦治療高血壓腎病患者的初步效果加以總結，與卡托普利治療高血壓腎病患者的效果進行比較，分析其降壓效果和對腎功能的影響，并比較兩組患者的藥物不良反應發生率，為臨床治療高血壓腎病提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年6月莆田市第一醫院（以下簡稱“本院”）心血管內科收治的60 例高血壓腎病患者作為研究對象，采用隨機抽簽法，將患者分為氯沙坦組和卡托普利組，各30 例。氯沙坦組中，男18 例，女12 例；年齡45～74 歲，平均（58.40±11.20）歲；病程11 個月～15年，平均（8.90±2.20）年；高血壓腎病分期：二期25 例，三期5 例。卡托普利組中，男18 例，女12 例；年齡47～75 歲，平均（59.60±10.60）歲；病程2～18年，平均（10.10±4.00）年；高血壓腎病分期：二期24 例，三期6 例。所有患者均符合WHO 診斷標準[5]。腎臟損害程度的分期根據美國國家腎臟基金會頒布的標準[6]。兩組患者的年齡、病程、分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①年齡45～75 歲，男女不限；②腎功能有異常；③有持續性或間歇性蛋白尿；④高血壓病史均5～10年或以上。排除標準：①單純性收縮期高血壓；②高血壓合并有新近的腦血壓意外、心肌梗死或不穩定性心絞痛、有臨床意義的心律失常；③伴有肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重的凝血功能紊亂、惡病質者；④已知對氯沙坦和普利藥物過敏及不能合作者；⑤有其他不適合作為受試者的情形。本研究已經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有受試者及其家屬均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均接受降壓、擴血管、抗炎、抗凝、改善微循環等綜合性治療。在此基礎上，治療組口服氯沙坦（浙江華海藥業股份有限公司，生產批號：0000017363）50 mg，1 次/d；對照組口服卡托普利（國藥集團汕頭金石制藥有限公司，生產批號：200805）12.5 mg，3 次/d。兩組患者治療時間均為12 周。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前后的收縮壓、舒張壓、血肌酐、估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）及治療期間的不良反應總發生率。

①治療前和治療后的收縮壓和舒張壓。本研究中血壓的觀察指標包括：治療前和治療后的收縮壓和舒張壓、治療前和治療后的收縮壓的下降幅度、治療前和治療后的舒張壓的下降幅度。使用無創水銀血壓計用聽診法測量患者血壓（包括收縮壓和舒張壓）。測量血壓時，患者取平臥位休息10 min 后，統一測量左上肢血壓，30 min 內完成6 次對比測試，確保準確測量與讀取收縮壓和舒張壓數值，取平均值，即為測量結果。評價標準：收縮壓為平均偏差-1.37 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），標準偏差6.20 mmHg；舒張壓為平均偏差0.26 mmHg，標準偏差6.72 mmHg[7]。②治療前和治療后的血肌酐。晨起取患者上肢靜脈空腹血5 ml，統一送檢驗科檢驗，采用全自動生化分析儀（日本東京東芝公司，型號：TBA-2000Fr）以酶法測定血肌酐，血肌酐的濃度測定用于慢性腎功能不全的分期。第一期（腎功能不全代償期）：eGFR 50～80 ml/min，血肌酐133～177 μmol/L；第二期（腎功能不全失代償期）：eGFR 20～＜50 ml/min，血肌酐178～442 μmol/L；第三期（腎功能衰竭期）：eGFR 10～＜20 ml/min，血肌酐443～707 μmol/L；第四期（尿毒癥期）：eGFR＜10 ml/min，血肌酐＞707 μmol/L。尿毒癥的診斷標準為血肌酐＞707 μmol/L，eGFR＜10 ml/min[8]。③治療前和治療后的eGFR。eGFR 根據我國eGFR 協作組頒布的簡易公式計算而得：eGFR=175×肌酐（mg/dl）-1.234×年齡-0.179×性別（男性=1.000，女性=0.790）[9]。④治療前后eGFR的差值（the difference of eGFR between after and before treatments，△eGFR）。⑤兩組患者治療期間的不良反應（包括干咳、頭暈、頭痛、乏力、下肢浮腫）總發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后收縮壓的比較

治療前，兩組患者的收縮壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的收縮壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后收縮壓的比較（mmHg，±s）

表1 兩組患者治療前后收縮壓的比較（mmHg，±s）

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別例數治療前治療后t 值P 值氯沙坦組卡托普利組t 值P 值30 30 154.58±28.65 155.48±30.08 0.445＞0.05 119.18±19.20 133.05±27.00 11.587＜0.05 14.867 16.449＜0.01＜0.01

2.2 兩組患者治療前后舒張壓的比較

治療前，兩組患者的舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的舒張壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后舒張壓的比較（mmHg，±s）

表2 兩組患者治療前后舒張壓的比較（mmHg，±s）

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別例數治療前治療后t 值P 值氯沙坦組卡托普利組t 值P 值30 30 98.25±16.58 93.15±13.80 0.064＞0.05 76.73±18.83 86.48±23.40 12.344＜0.05 12.474 15.820＜0.01＜0.01

2.3 兩組患者治療前后eGFR 的比較

治療前，兩組患者的eGFR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的eGFR 均高于本組治療前，且氯沙坦組高于卡托普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后eGFR 的比較[ml/（min·1.73 m2），±s]

表3 兩組患者治療前后eGFR 的比較[ml/（min·1.73 m2），±s]

注 eGFR：估算的腎小球濾過率

組別例數治療前治療后t 值P 值氯沙坦組卡托普利組t 值P 值30 30 56.02±10.20 55.51±9.82 0.042＞0.05 114.22±25.43 102.00±21.56 8.472＜0.05 14.056 14.021＜0.01＜0.01

2.4 兩組患者△eGFR 的比較

治療后，氯沙坦組的△eGFR（58.14±8.22）高于卡托普利組的△eGFR（42.91±4.04），差異有統計學意義（t=8.857，P＜0.01）。

2.5 兩組患者治療期間藥物不良反應總發生率的比較

治療期間，氯沙坦組的不良反應總發生率低于卡托普利組，差異有統計學意義（χ2=4.365，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者藥物不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

以卡托普利為代表的血管緊張素轉換酶抑制劑對合并心衰、心肌梗死、腎功能不全等重癥患者的高血壓病均有顯著的療效。1988年，Parra 等[10]應用卡托普利治療急性腎小球腎炎導致的低腎素型高血壓取得良好的效果。結果顯示，患者口服25～50 mg 卡托普利，每6～8 小時一次，血壓可在1～2 h 內得到有效控制，而且血漿腎素活性增加、血漿醛固酮減少、尿前列腺素E2和激肽釋放酶升高。卡托普利治療期間肌酐清除率增加，而治療后減少，表明卡托普利對腎小球濾過率有可逆作用，可能改善腎內血管收縮。吳茂金等[11]總結了卡托普利治療高血壓、預防早期腎功能損害的作用機制：卡托普利用藥早期可抑制血漿腎素-血管緊張素系統，減少血管緊張素Ⅱ生成，減輕血管收縮，降低外周阻力。長期用藥并與組織血管緊張素轉換酶結合，血壓平穩下降，減輕腎小球內高壓狀態，從而減輕對腎臟損害。另外，卡托普利還促進前列腺素合成釋放，抑制緩激肽水解，使血管擴張，可松弛因高血壓引起的腎血管收縮，更有利于保護腎臟免受高血壓損害。

氯沙坦是一種血管緊張素轉換酶抑制劑，其降壓效果已然得到肯定，是對血管緊張素轉換酶抑制劑不能耐受的高血壓患者的首選替代藥物[12]。實驗研究表明，氯沙坦治療4 周后，高血壓大鼠體重、腎重、腎小球纖維化程度和血清生化指標均有所緩解。同時，氯沙坦的治療也顯著降低了轉化生長因子β1的表達，增加了脯氨酰羧基肽酶（prolylcarboxypeptidase，PRCP）、血漿激肽釋放酶和組織激肽釋放酶的表達。氯沙坦對2K1C 高血壓大鼠腎臟的保護作用是激活PRCP-激肽釋放酶的軸并降低轉化生長因子β1的表達[13]。糖尿病大鼠模型給予氯沙坦20 mg/kg 灌胃共12 周，結果發現，氯沙坦治療后大鼠血C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α 含量下降，腎組織的表達Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）、核因子κB（nuclear factor kap pa-B，NF-κB）亦減弱，治療前后比較存在差異。由此可知，氯沙坦對腎病保護作用機制可能通過下調NF-κB、TLR4 的表達,降低血漿C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α 含量，抑制炎癥反應而減少糖尿病腎病損傷[14]。

卡托普利及氯沙坦兩種藥物的作用機制略有不同，卡托普利阻斷血管緊張素Ⅱ的生成，而氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結合。呂麗萍[15]觀察到，卡托普利及氯沙坦均有通過調節腎小球內壓、改善腎臟灌注和濾過作用而發揮保護腎功能和降低尿蛋白的功效。季洪贊等[16]報道，氯沙坦治療老年原發性高血壓與福辛普利及卡托普利同樣有效，但氯沙坦對老年原發性高血壓患者的尿白蛋白排泄量與內生肌酐清除率的效果明顯優于福辛普利及卡托普利。許永堅[17]研究發現，卡托普利和氯沙坦均能有效降低體循環阻力，增加腎小球濾過率。氯沙坦尤其能夠發揮更顯著的腎臟內調節作用。二者相比較，氯沙坦副作用少，患者耐受性好，安全性可靠。因此，其更適用于高血壓腎病患者。

然而，氯沙坦對高血壓腎病的研究報告少見。本研究為闡明氯沙坦對高血壓腎病的治療效果，采用卡托普利作為對照。本研究結果顯示，治療前，兩組患者的收縮壓、舒張壓、eGFR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的收縮壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的舒張壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的eGFR 均高于本組治療前，且氯沙坦組高于卡托普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，氯沙坦組的△eGFR 顯著高于卡托普利組的△eGFR，差異有統計學意義（P＜0.01）。本研究表明，氯沙坦及卡托普利兩種藥物對高血壓腎病患者均有良好的治療效果，既能降壓維持血壓平穩，又能保護腎功能。卡托普利及氯沙坦對于高血壓腎病在治療效果上的些許差異，可能預示著，對于高血壓腎病患者而言，氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ受體的親和力較強，卡托普利阻斷血管緊張素Ⅱ生成的作用略弱。本研究結果與文獻報道結果基本一致[16]。

本研究結果還顯示，氯沙坦組的不良反應總發生率（13.33%）低于卡托普利組的不良反應總發生率（36.67%），差異有統計學意義（P=0.037）。另外，在不良反應中，兩組患者均發生了干咳、頭暈和頭痛。卡托普利組還有兩例出現乏力和下肢浮腫。據文獻報道[18]，卡托普利的呼吸系統不良反應（包括干咳和間質性肺炎等）發生率為38.00%。另有文獻報道[19]，氯沙坦治療高血壓的不良反應發生率為15.00%。本研究的患者在使用氯沙坦和卡托普利的治療過程中，不良反應發生率均低于文獻報道的數據，這可能是因為本研究的觀察期較短所致。

綜上所述，氯沙坦及卡托普利對高血壓腎病患者均可發揮良好的降壓和防止腎功能損害的效果，從而阻止腎病的進展。氯沙坦治療高血壓腎病的效果優于卡托普利，藥物不良反應發生率低，耐受性也優于卡托普利。