達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的效果和安全性

田 睿 賁呂紅

廣東省東莞東華醫(yī)院內分泌科，廣東東莞 523110

我國糖尿病患病率逐年增加且日趨年輕化，18歲及以上人群患病率達11.2%[1]，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）約占糖尿病人群的90%以上，威脅著人類健康和生活質量。我國的糖尿病管理仍存在著巨大挑戰(zhàn)，T2DM 的發(fā)展形勢非常嚴峻，防治任務更加艱巨，如果早期不采取合理的干預措施，未來糖尿病及其并發(fā)癥將會給患者、家屬、經濟和社會的發(fā)展造成重大的影響和負擔。相對于傳統(tǒng)的階梯治療方案而言，早期聯(lián)合治療可使T2DM 患者的血糖得到有效控制，一定程度保護胰島β 細胞功能而預防和延緩糖尿病的大血管病變、微血管病變、神經病變等、從而提高患者生活質量，延長患者壽命。口服降糖藥物（oral antidiabetic drugs，OAD）二聯(lián)治療是臨床上常用的T2DM 血糖管理方案[2]。適時起始合理的OAD聯(lián)合治療方案，提高患者安全達標率，有助于減少糖尿病相關的遠期并發(fā)癥。二甲雙胍是全球范圍內公認的一線降糖藥物[3-5]，近年來，鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 抑制劑（sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）等新型降糖藥物的上市為聯(lián)合治療提供了更多選擇，達格列凈作為SGLT-2i[6]，受到內分泌科、腎內科、心血管內科等多學科越來越多地關注。本研究探討達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的二聯(lián)方案治療T2DM 的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2020年8月東莞東華醫(yī)院治療的105 例初診T2DM 患者作為研究對象，其中男55 例，女50 例；年齡31～68 歲，平均（45.3±5.4）歲，體重指數（body mass index，BMI）（25.9±3.1）kg/m2。采用簡單隨機分組法將其分為達格列凈組（27 例）、沙格列汀組（26 例）、阿卡波糖組（27 例）、格列美脲組（25例）。達格列凈組中，男15 例，女12 例；平均年齡（45.6±4.8）歲。沙格列汀組中，男13 例，女13 例；平均年齡（45.2±5.7）歲。阿卡波糖組中，男14 例，女13 例；平均年齡（45.0±5.1）歲。格列美脲組中，男13 例，女12 例；平均年齡（43.0±4.9）歲。四組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①患者自愿參加本研究；②患者年齡18～70 歲，性別不限；③根據《中國2 型糖尿病防治指南（2017版）》經醫(yī)生診斷為T2DM[7]；④既往未予任何降糖藥物或胰島素治療；⑤糖化血紅蛋白7.5%～9%。排除標準：①伴有嚴重的糖尿病急性并發(fā)癥，包括糖尿病酮癥酸中毒和高滲高血糖綜合征者；②合并嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥者；③合并明確心腦血管疾病者；④合并嚴重高血壓者；⑤合并肝腎功能不全[血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重的肝功能不全；依據簡化公式計算的腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）]者；⑥合并反復泌尿系感染者；⑦近期曾服用糖皮質激素、免疫抑制劑或細胞毒藥物者；⑧對試驗藥品過敏者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意本研究。

1.2 方法

患者均接受飲食+運動+血糖監(jiān)測指導，培養(yǎng)患者自我血糖、血壓監(jiān)測及不良事件鑒別能力，并做好記錄，劑量逐漸調整穩(wěn)定后，觀察治療時間為12 周。所有患者均服用鹽酸二甲雙胍片（澳大利亞艾華大藥廠；生產批號：8078737；規(guī)格：0.5 g×30 片）；用法用量：0.5 g/次，3 次/d，餐前服用。達格列凈組患者聯(lián)合采用達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司；生產批號：2002156；規(guī)格：10 mg×14 片），用法用量：10 mg/次，1次/d，早餐前口服。沙格列汀組患者聯(lián)合采用沙格列汀片（阿斯利康制藥有限公司；生產批號：2003176；規(guī)格：5 mg×7 片），用法用量：5 mg/次，1 次/d，早餐前口服。阿卡波糖組患者聯(lián)合采用阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司；生產批號：BJ50526；規(guī)格：50 mg×30片），用法用量：50 mg/次，3 次/d，3 餐前口服。格列美脲組患者聯(lián)合采用格列美脲片（賽諾菲制藥有限公司；生產批號：ABJB027；規(guī)格：2 mg×15 片），用法用量：2 mg/次，1 次/d，早餐前口服。

1.3 觀察指標及評價標準

比較四組患者治療前后的體重指數（body mass index，BMI）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（post-prandial glucosese，PBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、胰島β 細胞功能指數（islet beta cell function index，HOMA-β）、尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransfease，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平及不良反應（胃腸道反應、泌尿系感染、低血糖、過敏反應）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組患者治療前后一般資料及生化指標的比較

治療前，四組患者的BMI、SBP、DBP、FPG、PBG、HbA1c、SUA、SCr、TC、TG、ALT、AST 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，四組患者的FPG、PBG、HbA1c、HOMA-β 低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，各組BMI、FPG、HbA1c、SUA 整體比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，達格列凈組患者的BMI、SBP、TC、TG、SUA 均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，達格列凈組患者的FPG、HbA1c、HOMA-β、BMI、SBP、TG、SUA 低于沙格列汀組、阿卡波糖、格列美脲組（P＜0.05）（表1）。

表1 四組患者治療前后一般資料及生化指標比較（±s）

表1 四組患者治療前后一般資料及生化指標比較（±s）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05；與沙格列汀組同期比較，bP＜0.05；與阿卡波糖組同期比較，cP＜0.05；與格列美脲組同期比較，dP＜0.05；BMI：體重指數；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；FPG：空腹血糖；PBG：餐后2 小時血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-β：胰島β 細胞功能指數；SUA：尿酸；SCr：血肌酐；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；1 mmHg=0.133 kPa

組別BMI（kg/m2）FPG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）HOMA-βALT（U/L）ALT（U/L）達格列凈組治療前治療后沙格列汀組治療前治療后阿卡波糖組治療前治療后格列美脲組治療前治療后26.0±2.4 24.1±2.0abcd 9.8±3.7 6.0±2.8abcd 14.9±4.2 9.1±2.6a 8.7±0.7 6.8±0.3abcd 15.2±5.6 21.9±6.1abcd 21.8±4.2 20.5±5.1 23.4±6.0 24.1±5.8 25.9±2.4 25.7±2.6 9.7±3.9 6.9±2.5a 15.1±3.7 9.7±2.9a 8.8±0.5 7.2±0.6a 15.9±4.3 19.5±5.1a 20.7±4.4 19.9±3.7 24.3±4.4 25.7±6.2 25.9±2.7 25.3±2.1 9.8±3.2 6.8±2.4a 15.2±3.9 9.6±2.4a 8.7±0.8 7.1±0.8a 16.1±5.4 19.8±4.5a 21.1±2.8 19.5±3.5 25.3±4.7 27.0±5.6 25.5±3.4 25.6±2.9 9.4±4.1 6.2±3.6a 14.4±3.6 9.0±2.8a 8.9±0.9 7.0±0.4a 16.3±4.7 18.2±4.0a 23.4±2.9 19.2±4.5 25.9±3.9 27.0±6.0組別Cr（mmol/L）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）SUA（μmol/L）達格列凈組治療前治療后沙格列汀組治療前治療后阿卡波糖組治療前治療后格列美脲組治療前治療后53.2±4.7 52.5±5.4 142.8±8.8 136.3±7.1abcd 81.8±2.3 79.0±1.2 5.7±1.3 5.2±0.8a 3.7±0.9 2.3±0.8abcd 412.2±10.6 378.0±13.8abcd 49.6±6.6 50.4±5.2 142.7±9.0 140.0±8.4 82.3±1.9 81.4±2.5 5.6±1.0 5.3±0.9 3.6±0.7 3.1±0.8 410.3±16.1 400.8±15.4 50.1±6.4 50.4±7.8 143.4±8.2 141.1±7.9 82.2±1.7 81.4±2.5 5.5±0.9 5.2±0.7 3.6±0.6 3.0±0.9 413.1±13.9 402.4±15.8 50.7±5.6 50.9±7.2 144.5±8.4 141.7±6.5 82.5±1.9 81.2±2.7 5.4±1.1 5.3±0.9 3.8±0.9 3.2±1.0 419.8±14.1 401.9±16.0

2.2 四組患者不良反應總發(fā)生率的比較

治療期間，四組均未發(fā)生過敏反應。達格列凈組、沙格列汀組、格列美脲組患者的不良反應總發(fā)生率低于阿卡波糖組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；達格列凈組、沙格列汀組、格列美脲組的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 四組患者不良反應總發(fā)生率的比較（例）

3 討論

隨著我國人民生活方式的改變和人口老齡化，T2DM 的患病率呈逐漸增長的趨勢，作為一種漸進性累及多系統(tǒng)的疾病，其發(fā)展形勢非常嚴峻，防治任務更加艱巨。而二甲雙胍在我國已有30 余年臨床應用經驗，是目前應用最廣泛的口服降糖藥物，為我國治療糖尿病的核心藥物[3]，具有良好的單藥/聯(lián)合治療療效和安全性證據，早期聯(lián)合二甲雙胍干預治療，使T2DM 患者的血糖早期得到效控制，可以明顯改善預后。近年來，SGLT-2i 等新型降糖藥物的上市為聯(lián)合治療提供了更多選擇。

本研究結果顯示，相對于傳統(tǒng)的二聯(lián)口服降糖方案，如二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀或聯(lián)合阿卡波糖或聯(lián)合格列美脲而言，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的二聯(lián)治療方案，可明顯降低初診T2DM 患者的FPG、PBG、HbA1c，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可能與其獨特的降糖機制有關，達格列凈是一種高度選擇性的SGLT-2i[6，8-9]，通過選擇性抑制SGLT-2 在腎近端小管中的活性，顯著減少腎小管對葡萄糖的重吸收并促進尿葡萄糖的排泄，每天可使70～80 g 葡萄糖從尿液中排泄，從而達到降低血糖的目的。達格列凈獨特的降糖機制，其效應不依賴于胰島素的分泌和作用，亦不依賴于進餐與否，因此，其療效不會因為胰島β 細胞功能衰竭、進餐種類等而出現(xiàn)繼發(fā)性失效，給患者治療方案的選擇帶來了新的曙光。

本研究結果還顯示，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍在明顯降糖的同時，治療后患者的BMI、SBP、TC、TG、SUA均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與國內外研究一致[9-14]，可能是其排糖的同時，引起滲透性利尿、熱量流失有關。研究證實，SGLT-2i 具有藥理多效性，可使多項血清標志物和臨床測量值發(fā)生有利改變，具有明確的超越降糖的心腎保護作用[15-18]，改善患者的臨床癥狀和生活質量，獲得歐美糖尿病指南和心衰指南的強烈推薦[8，19-20]。

綜上所述，達格列凈作為一種新型降糖藥物，降低血糖水平顯著，對減輕體重、降低血壓、降低SUA有一定的幫助，成為控制血糖、延緩糖尿病進展、減少并發(fā)癥的有效治療手段。對新診斷T2DM 患者應用達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的新型二聯(lián)口服降糖方案，其低血糖的發(fā)生風險低、不良反應較少、安全性較高、性價比高，是目前更優(yōu)的二聯(lián)治療方案，尤其適用于同時伴有高血壓、高血脂、高尿酸、超重/肥胖的T2DM 患者，將血糖控制在正常或接近正常，可一定程度改善胰島β 細胞功能，以維持血糖長期達標，減少各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高患者生活質量。達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合降糖方案，為臨床醫(yī)生尤其是社區(qū)全科醫(yī)生的診療方案提供科學依據。