環磷酰胺聯合來氟米特對狼瘡性腎炎患者24h尿蛋白及血清β2微球蛋白水平的影響

關毅標 羅福漳 李艷華

廣東省佛山市南海區人民醫院腎臟風濕免疫科，廣東佛山 528200

系統性紅斑狼瘡屬于自身免疫性疾病，當患者存在自身免疫疾病時，可針對自身組織產生抗體，免疫攻擊集中發生于腎臟則稱為狼瘡性腎炎[1]。患病后以蛋白尿、血尿、水腫及高血壓等為主要癥狀表現，伴或不伴腎功能損傷，若未及時采取有效治療，將發展為尿毒癥，危及生命健康安全。通常情況，臨床主要給予免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物進行治療，降低對腎功能損傷，其中環磷酰胺較為常見，但是治療后將出現嚴重胃腸道反應、泌尿道反應等，增加對患者傷害[2]。近幾年，相關研究發現，在環磷酰胺治療基礎上，給予來氟米特的臨床治療效果顯著，可有效改善患者的尿液及血液相關指標，不良反應發生率較低[3]。因此，本研究選取佛山市南海區人民醫院收治的68 例狼瘡性腎炎患者患者作為研究對象，探討環磷酰胺聯合來氟米特對狼瘡性腎炎患者24h尿蛋白及血清β2微球蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年8月佛山市南海區人民醫院收治的68 例狼瘡性腎炎患者作為研究對象，采用隨機信封分組法將其分為單一組（n=34）和聯合組（n=34）。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經佛山市南海區人民醫院醫學倫理委員會審核及同意，所有參與研究者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

性別（例）男女組別年齡（歲）病程（年）聯合組（n=34）單一組（n=34）χ2/t 值P 值47 30 27 2.875 0.090 42.84±5.10 43.10±5.18 0.209 0.835 7.20±2.47 7.14±2.13 0.107 0.915

納入標準：①患者出現蛋白尿、血尿、高血壓及浮腫等癥狀表現，經實驗室及腎臟功能等檢查，符合《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》[4]中狼瘡性腎炎診斷標準；②患者均符合藥物適應證；③患者意識清醒，可與他人順暢溝通。排除標準：①合并嚴重感染者；②哺乳期或妊娠期婦女；③研究開展前3 個月接受其他藥物治療者；④依從性較差的患者。

1.2 方法

入院后，兩組患者均接受口服厄貝沙坦（商品名：安來；浙江華海藥業股份有限公司；規格：75 mg×7片×6 板；劑型：片劑；包裝單位：盒；國藥準字H20030016；生產批號180629）、醋酸潑尼松片（商品名：信誼；上海上藥信誼藥廠有限公司；規格：5 mg×100 片；劑型：片劑；包裝單位：瓶；國藥準字H31020675；生產批號：180512）等常規治療。

單一組患者給予靜脈用藥注射用環磷酰胺（江蘇盛迪醫藥有限公司；規格：0.2 g×10 瓶；劑型：注射劑；包裝單位：盒；國藥準字H3202085；生產批號：180103），單藥靜脈注射按體表面積每次500～1000 mg/m2，加入生理鹽水20～30 ml 靜脈注射，每周1 次，連用2 次，休息1～2 周重復，連續治療6 個月。

聯合組患者在單一組治療基礎上，給予來氟米特[商品名：妥抒；福建匯天生物藥業有限公司；規格：10 mg×30 片；劑型：片劑（薄膜衣片）；包裝單位：盒；國藥準字H20050175；生產批號：171116]，每天20～40 mg，每天溫水送入1 次，根據病情狀況適當增減劑量，連續治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

分析兩組患者治療前后的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平、肝腎功能各項指標；比較兩組患者的治療總有效率以及不良反應總發生率。

①比較兩組患者治療前后的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平。治療當天及治療后1 d，清晨空腹狀態下抽取兩組患者5 ml 靜脈外周血，以離心半徑15 cm，轉速3000 r/min，離心10 min，分離血清，使用免疫比濁法檢測血清β2微球蛋白水平。同時收集治療前后兩組患者的24 h 尿液，檢測24h尿蛋白定量水平。②比較兩組患者治療前后的肝腎功能各項指標情況，包括：血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶。③比較兩組患者的臨床治療總有效率，評判標準：顯效——血尿、蛋白尿等癥狀表現完全消失，蛋白尿檢測提示陰性，24h尿蛋白含量＜0.2 g；有效——血尿、蛋白尿等癥狀表現改善顯著，24h尿蛋白含量＜1 g，腎功能提升；無效——臨床典型癥狀表現未發生明顯變化，甚至有加劇趨勢，24 h尿蛋白含量水平未發生明顯變化或下降幅度較小。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100.00%。④比較兩組患者的不良反應總發生率，包括：皮疹、惡心嘔吐、脫發、月經紊亂。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平的比較

治療前，兩組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平均低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平的比較（±s）

組別24h尿蛋白定量（g/d）血清β2微球蛋白（mg/L）聯合組（n=34）治療前治療后t 值P 值單一組（n=34）治療前治療后t 值P 值5.41±1.48 0.84±0.25 6.365＜0.001 3.38±1.01 1.32±0.50 5.298＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值5.48±1.50 1.68±0.24 5.789＜0.001 0.194 0.847 5.985＜0.001 3.31±1.03 1.96±0.63 5.001＜0.001 0.283 0.778 4.640＜0.001

2.2 兩組患者治療前后肝腎功能各項指標水平的比較

治療前，兩組患者的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶水平低于單一組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶水平低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能各項指標水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肝腎功能各項指標水平的比較（±s）

組別血清尿素氮（mmol/L）血清肌酐（μmol/L）天冬氨酸轉氨酶（U/L）丙氨酸轉氨酶（U/L）聯合組（n=34）治療前治療后t 值P 值單一組（n=34）治療前治療后t 值P 值15.68±3.54 6.00±2.10 5.326＜0.001 178.65±51.20 93.72±35.10 11.235＜0.001 42.74±8.71 24.20±6.47 7.598＜0.001 50.21±6.27 35.21±5.75 7.891＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值15.75±3.68 7.58±2.20 5.058＜0.001 0.080 0.937 2.068 0.043 172.48±50.84 125.69±43.02 9.584＜0.001 0.499 0.620 3.097 0.003 43.24±8.18 32.54±6.84 7.001＜0.001 0.244 0.808 5.165＜0.001 50.68±6.64 41.68±5.22 7.230＜0.001 0.300 0.765 4.858＜0.001

2.3 兩組患者治療總有效率的比較

治療后，聯合組患者的治療總有效率高于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應總發生率的比較

治療后，聯合組患者的不良反應總發生率低于單一組，差異有統計學意義（表5）。

表5 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

狼瘡性腎炎是指系統性紅斑狼瘡患者合并雙腎不同病理損傷的疾病，伴有明顯腎損害，隨著病情發展將并發尿毒癥，導致死亡。臨床研究指出，狼瘡性腎炎與T 細胞功能紊亂、循環免疫復合物沉積腎臟等有密切聯系，但是其發病機制沒有統一標準[5-7]。目前，臨床在狼瘡性腎炎治療中以保護腎臟功能為主，盡量減少腎組織纖維化，控制病情發展。

厄貝沙坦、醋酸潑尼松片等是狼瘡性腎炎常使用藥物，口服用藥后可有效修復腎臟功能，對調節機體免疫狀態，阻礙白細胞趨化，改善體內T 細胞亞群效果顯著，但是口服用藥，將產生諸多不良反應，如消化道出血等，給患者帶來不良就醫感受，故不能長期服用，避免帶來強烈不適[8]。李永濤[9]研究發現，在糖皮質激素治療基礎上，給予環磷酰胺治療產生臨床效果更佳，患者的腎功能指標均下降，且產生不良反應相對較少，是一種安全性較高的治療手段。環磷酰胺屬于免疫抑制劑，靜脈注射后可抑制細胞DNA 合成，干擾細胞增殖和抑制抗體形成，從而達到緩解癥狀表現目的，但是該藥物具有強大毒副作用，易出現月經紊亂、食欲減退及惡心嘔吐等[10-12]。相關研究指出，來氟米特是一種免疫抑制劑，口服用藥可有效抑制免疫細胞異常增殖，使得免疫細胞減少，控制免疫反應[13-15]。且該藥物與環磷酰胺作用機制不同，其主要是通過抑制合成嘧啶方式，抑制淋巴細胞增殖，從而發揮免疫抑制作用。該藥物還可抑制絡氨酸激酶活性，干擾細胞內信號傳遞，抑制淋巴細胞活性。史今[16]對來氟米特聯合糖皮質激素和環磷酰胺聯合糖皮質激素治療產生效果進行研究，結果顯示，來氟米特聯合糖皮質激素產生臨床療效更高，臨床各項指標改善效果更好，不良反應發生率較低，證明來氟米特在狼瘡性腎炎中療效確切。

近幾年，大量相關臨床研究指出，將環磷酰胺與來氟米特聯合治療產生的效果更好，癥狀改善更顯著[17-21]。項紅秀[22]研究來氟米特與環磷酰胺治療重癥頑固性狼瘡腎炎患者的臨床效果，結果顯示，給予重癥頑固性狼瘡腎炎患者在靜脈注射環磷酰胺基礎上口服來氟米特取得較好效果，提示將兩種藥物聯合用于狼瘡性腎炎治療中能充分發揮兩種藥物協同作用，對阻斷淋巴細胞增殖、降低抗體形成效果顯著。同時還能有效調節體內血清抗EBV 殼抗原抗體、C-反應蛋白水平，臨床療效更高，且治療后不良反應發生率較低，安全性較高。荊萌萌[23]研究中證明對狼瘡性腎炎患者進行聯合藥物治療相較于單一藥物治療的效果更佳，且產生不良反應相對較少，患者用藥依從性相對較高，對疾病療效提升具有明顯促進作用。

本研究選取68 例狼瘡性腎炎患者進行研究，結果顯示，治療前，兩組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平均低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉氨酶及丙氨酸轉氨酶水平低于單一組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。聯合組患者的治療總有效率高于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組患者的不良反應總發生率低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示狼瘡性腎炎患者采取環磷酰胺與來氟米特聯合治療，可有效改善24h尿蛋白、血清β2微球蛋白水平，同時還能改善患者的肝腎功能各項指標，治療效果更佳。分析本研究不足，發現仍存在1 例治療無效情況，后續應重點分析治療無效原因，積極更換治療方案或采取相應護理措施，提升療效，避免病情遷延，增加治療和預后難度。

綜上所述，對狼瘡性腎炎患者采取環磷酰胺與來氟米特聯合治療，可有效改善患者的24h尿蛋白及血清β2微球蛋白水平，同時還能改善肝腎功能各項指標，有助于臨床治療總有效率提升，且產生不良反應較少，安全性較高，建議臨床推廣和應用。