阿莫西林克拉維酸鉀致藥物性肝損傷1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁維 黃杏 曾雅雯 石姣靈 陳斌

患者，男性，58歲，主因“腹痛、身目尿黃伴乏力1月余，惡心嘔吐、納差半月余”于2020年8月17日入院。1個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性上腹痛，進(jìn)食后明顯加重，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)畏寒、發(fā)熱等其他不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胃鏡：1.胃潴留；2.慢性淺表性胃炎；3.十二指腸炎；4.Barrett食管。予“阿莫西林克拉維酸鉀膠囊2片2次/d”口服；服用2 d后上腹痛明顯緩解，但開(kāi)始出現(xiàn)身目尿黃、乏力、全身瘙癢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能：ALT 117.6 U/L，AST 66 U/L，Alb 39.2 g/L，TBil 124.7 μmol/L，DBil 74.7 μmol/L。腹部B超：瓷化膽囊，膽總管上段管壁欠光滑。患者停用阿莫西林克拉維酸鉀，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院治療，病毒性肝炎全套、自免肝全套、輸血四項(xiàng)、銅藍(lán)蛋白、結(jié)締組織病全套、C12、甲狀腺功能三項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物均未見(jiàn)異常；上腹部MRI；1.考慮膽囊結(jié)石并膽囊炎。2.脾臟多發(fā)血管瘤。3.右腎錯(cuò)構(gòu)瘤。4.肝囊腫。予以護(hù)肝、退黃、抗感染等對(duì)癥支持治療，并于8月3日行ERCP+ENBD術(shù)治療，患者自覺(jué)癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，反復(fù)復(fù)查肝功能仍明顯異常，故于8月17日入我院。入院癥見(jiàn)：患者納差，睡眠差，小便黃，大便黃，偶為陶土色，4～5次/d，水樣便，量不多，未見(jiàn)黏液膿血改變，體質(zhì)量減輕20余斤。

患者既往20年前行闌尾切除術(shù)；無(wú)飲酒史，否認(rèn)放射線及毒物接觸史，吸煙1包/半月，否認(rèn)肝病家族史；入院查體：神清，精神萎靡，面色萎黃，皮膚及鞏膜中度黃染，肝掌(-)，蜘蛛痣(-)，心肺(-)，腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲征(-)，肝區(qū)叩痛(-)，移動(dòng)性濁音(-)，雙下肢不腫，NS(-)。鼻膽管引流通暢。

入院查：WBC 7.40×109/L，Hgb 131 g/L，NEU 79.80%，PLT 280.00×109/L，RBC 4.46×1012/L；CRP(-)；PCT 0.212 ng/mL；腎功能：UREA 12.5 mmol/L；肝功能：ALT 300.3 IU/L，AST 196.5 IU/L，ALP 193.0 U/L，TBil 156.0 μmol/L，DBil 129.6 μmol/L，IBil 26.4 μmol/L，TBA 22.0 μmol/L；HAV、HBV、HCV、HEV、EBV、CMV等均陰性；自身免疫抗體、抗核抗體、免疫全套、自免肝全套、IgG4均陰性；腫瘤全套陰性；GM實(shí)驗(yàn)、G實(shí)驗(yàn)、大便培養(yǎng)及膽汁培養(yǎng)陰性；尿常規(guī)：尿膽原(++)，尿膽紅素(++)；大便常規(guī)、血糖、血脂、甲亢全套、血氨、凝血常規(guī)、心肌酶、胰腺炎篩查陰性；上腹MRI+MRCP：膽總管末端未見(jiàn)明確增厚征象，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)明確梗阻性擴(kuò)張改變；膽囊結(jié)石、膽囊炎(圖1)。T管造影：膽總管T管引流術(shù)后，膽總管通暢，未見(jiàn)明確充盈缺損。病理結(jié)果：肝活檢光鏡+免疫組化:肝細(xì)胞彌漫濁腫變性伴淤膽，毛細(xì)膽管單栓形成，部分小葉間膽管損傷，局部灶小葉間膽管缺失，考慮藥物性肝損傷可能性大；免疫組化結(jié)果：CK示大部分小葉間膽管存在，部分小葉間膽管損傷，局灶小葉間膽管缺失，可見(jiàn)祖細(xì)胞雙向分化伴小膽管增生。HBsAg及HBcAg均陰性(圖2)。肝活檢電鏡診斷:符合淤膽性肝病超微病理改變(圖3)。

圖1 上腹部MRI+MRCP

圖2 肝臟免疫組化染色

治療經(jīng)過(guò)：因患者膽管引流通暢，故予以拔除鼻膽管，泮托拉唑制酸護(hù)胃，前列地爾改善肝臟微循環(huán)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸改善膽汁淤積，頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染，異甘草酸鎂降酶、抑制炎癥反應(yīng)，治療3周后，患者身目尿黃明顯減輕，肝功能指標(biāo)明顯改善，準(zhǔn)予出院，并繼續(xù)口服護(hù)肝藥物治療。七個(gè)月后門(mén)診隨訪，患者肝功能完全恢復(fù)正常。

討論美國(guó)藥物性肝損傷研究網(wǎng)絡(luò)(US-DILIN)[1]和西班牙藥物性肝損傷登記數(shù)據(jù)庫(kù)[2]研究發(fā)現(xiàn)阿莫西林克拉維酸(Amoxicillin-clavulanate,AC)是非對(duì)乙酰氨基酚藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury,DILI)最常見(jiàn)的原因。在冰島進(jìn)行的一項(xiàng)為期2年的前瞻性研究中追蹤了約25萬(wàn)份的藥物處方，在接受治療的3.5萬(wàn)例患者中，發(fā)現(xiàn)了15例AC-DILI，相當(dāng)于每2 350例患者中就有1例(每10萬(wàn)人中有43例)[2]。我國(guó)阿莫西林克拉維酸所致的肝損傷鮮有報(bào)道。

圖3 肝組織電鏡

中年男性患者，1個(gè)月前出現(xiàn)腹痛，服用阿莫西林克拉維酸鉀后出現(xiàn)身目尿黃、乏力及惡心嘔吐、納差，反復(fù)查肝功能異常，存在肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的生化學(xué)依據(jù)，考慮膽汁淤積性肝病[3]。排除了遺傳代謝性肝病、酒精性肝病、寄生蟲(chóng)感染、病毒性肝炎等常見(jiàn)的肝病，患者影像學(xué)檢查未見(jiàn)肝外梗阻征象，肝穿病理符合淤膽性肝病超微病理改變。結(jié)合患者有服用阿莫西林克拉維酸鉀的病史，考慮藥物性肝損傷。根據(jù)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，明確診斷為：藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM評(píng)分9分(極可能)，嚴(yán)重程度3級(jí)。

阿莫西林-克拉維酸(Amoxicillin-clavulanate, AC)是一種復(fù)方制劑，克拉維酸為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)抗菌活性弱但強(qiáng)效廣譜抗酶，可保護(hù)阿莫西林不被β-內(nèi)酰胺酶滅活，所以復(fù)方制劑擴(kuò)大了抗菌譜。阿莫西林或克拉維酸均可通過(guò)免疫機(jī)制引起膽管損傷，且兩者有協(xié)同膽管損傷作用[5]。

AC-DILI可發(fā)生一系列膽汁淤積性肝損傷，包括單純的肝內(nèi)膽汁淤積和混合性肝/膽汁淤積損傷，偶爾可發(fā)展為消失的膽管綜合征(vanishing bile duct syndrome,VBDS)[6-7]。AC-DILI最常見(jiàn)的肝損傷類型為膽汁淤積性肝損傷。膽汁淤積性肝炎的主要癥狀(如疲勞、食欲不振、瘙癢)[2]。黃疸是AC-DILI患者的典型癥狀；大多數(shù)患者完全康復(fù)，少數(shù)可能會(huì)死亡或需要肝移植[8]。該例患者的病理提示肝細(xì)胞彌漫濁腫變性伴淤膽，毛細(xì)膽管膽栓形成，部分小葉間膽管損傷，局灶小葉間膽管缺失，主要考慮混合性肝/膽汁淤積損傷。

與其他DILI不同，AC-DILI的發(fā)病人群多見(jiàn)于老年男性患者，但女性患者也有重癥化的報(bào)道，表明年齡和性別的表觀遺傳變化可能在AC-DILI的結(jié)局中發(fā)揮作用[9]。大多數(shù)DILI患者通常在停用藥物及護(hù)肝等對(duì)癥處理后，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，而延遲(治療停止后)發(fā)病通常被認(rèn)為是AC-DILI的特征[9]。該例患者在停用阿莫西林克拉維酸鉀1個(gè)月后才開(kāi)始逐漸恢復(fù)，符合AC-DILI的發(fā)病特征。

AC-DILI的發(fā)病機(jī)制主要是免疫介導(dǎo)的對(duì)膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞的攻擊。細(xì)胞免疫應(yīng)答所針對(duì)的特定抗原目前尚不清楚，但它們可能是由阿莫西林或克拉維酸的β -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的新抗原，與易感宿主蛋白發(fā)生反應(yīng)[9]。雖然服用AC的許多人可能形成新抗原，但DILI可能只發(fā)生在具有特定遺傳易感性的一小群人。人類白細(xì)胞抗原(HLA) I類和II類位點(diǎn)的遺傳變異已被證明與AC-DILI相關(guān)[10]。

HLA 基因位于人體第6 號(hào)染色體短臂上，根據(jù)結(jié)構(gòu)、組織分布和功能差異分3個(gè)基因區(qū)。Ⅰ類基因區(qū)包括HLA-A、HLA-B、HLA-C位點(diǎn)，參與內(nèi)源性抗原提呈；Ⅱ類基因區(qū)包括HLA-DR、DP、DQ三個(gè)亞區(qū)，參與外源性抗原提呈和免疫調(diào)節(jié)；Ⅲ類基因區(qū)位于Ⅰ類和Ⅱ類之間，包括C2、C4等，參與炎癥反應(yīng)[11]。膽管細(xì)胞組成表達(dá)HLA I類分子。HLA I類分子可能與細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有關(guān)；在膽汁淤積性疾病和肝移植排斥反應(yīng)中，膽管細(xì)胞也表達(dá)HLA II類分子，膽管細(xì)胞可能扮演APC的角色，HLA II類分子激活A(yù)PC與CD4+T細(xì)胞之間的相互作用，導(dǎo)致膽管炎癥和肝損傷[12]。HLA-DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602、HLA-A*0201 通過(guò)適應(yīng)性免疫反應(yīng)增加AC-DILI 易感性[13]。

AC-DILI的治療總體策略主要包括停用AC，對(duì)癥支持治療、潛在感染的治療、熊去氧膽酸的應(yīng)用和免疫抑制劑的應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素療效不好或不良反應(yīng)明顯時(shí)可以試換用嗎替麥考酚酯或他克莫司，VBDS有合并癥或存在并發(fā)癥時(shí)應(yīng)給予綜合治療。出現(xiàn)肝衰竭可以應(yīng)用包括血漿置換的人工肝支持系統(tǒng)治療，以便等待肝移植。本例患者經(jīng)護(hù)肝、降酶、改善肝臟微循環(huán)、抗感染、改善膽汁淤積及營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥治療后，患者自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)，隨訪肝功能完全恢復(fù)正常。

診治體會(huì)：1.臨床醫(yī)生要仔細(xì)詢問(wèn)病史，注重細(xì)節(jié)及人文關(guān)懷，膽大心細(xì)；2.切實(shí)提高自身的基礎(chǔ)知識(shí)，提高自己的醫(yī)療水平，正確及合理用藥；3.在處方時(shí)要警惕藥物的少見(jiàn)不良反應(yīng)；4.慎重使用阿莫西林克拉維酸鉀，尤其是老年男性患者；5.注意個(gè)體差異，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)觀察藥品的不良反應(yīng)及副作用。