遺傳變異對酒精性肝病的影響

柳濤 劉雅麗 肖鵬 高沿航

酒精性肝病(ALD)是全球范圍內常見的慢性肝病之一, 其疾病譜包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。根據2018年WHO的全球酒精消費報告顯示[1]，2016年全球近23億人飲酒，2005—2016年人均飲酒量由5.5 L增長到6.4 L；2016年，飲酒導致全球約300萬人死亡(占所有死亡人數的5.3%)和1.326億個體傷殘。然而，ALD疾病的進展并不完全與酒精消耗量成比例，長期酗酒者中超過95%會發展為脂肪肝，但只有35%的個體進展至較為嚴重的疾病階段[2]，提示飲酒和其他因素協同作用促進ALD的發生、發展。近年來，遺傳因素對ALD所發揮的作用被逐步揭示，本文就此領域的研究進展做一綜述。

一、遺傳變異與飲酒的相互作用

(一)遺傳變異對飲酒的影響 飲酒是ALD發生和發展的前提條件，飲酒相關遺傳因素并不會對肝臟產生直接損傷，卻可通過影響飲酒者對酒精的攝入來影響ALD發生、發展。女性飲酒者在同等飲酒量情況下更容易發生ALD，可能與女性胃內乙醇脫氫酶(ADH)水平較低、體脂比例較高以及雌激素的存在有關[3]。酗酒被認為是一種家族性行為，有家族性酗酒史的人更容易發生酒精依賴[4]。同時，在亞洲人群中，ADH1B/1C、乙醛脫氫酶2(ALDH2)的攜帶與酒精依賴顯著相關。2012年，Stickel 等[5]基于雙胞胎人群所進行的一項研究發現，同卵雙胞胎和異卵雙胞胎之間的疾病一致性可相差3倍,同卵雙胞胎比異卵雙生的雙胞胎更易患ALD，說明ALD的發生與發展存在個體間的遺傳差異。2015年，Verhulst等[6]進行了一項關于雙胞胎過度飲酒的薈萃分析，結果發現過度飲酒(AUD)約50%可遺傳，證明了遺傳因素在AUD中的作用。

(二)飲酒對遺傳變異的影響 2022年，Kim等[7]使用韓國基因組和流行病學研究(KoGES)健康檢查隊列數據，從國家健康檢查登記者中招募來自韓國城市地區58 701名40～79歲的韓國人，基因型數據由韓國生物銀行陣列生成[8]。最終符合入組標準的共 36 782人，基于飲酒問卷調查結果，將入組患者分為三組：無明顯飲酒史(NDs)、每周飲酒量少于140 g(女性)和210 g(男性)(LDs)、每周飲酒量超過140 g(女性)或210 g(男性)(HDs)。在上述三組人群中，出現γ-谷氨酰轉移酶(GGT)/丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>2.5或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/ALT>3.0(ALD的生物學指標) 共3 346人，其中NDs組為782人(4.1%)，LDs組為1379人(9.5%)，HDs組為1185人(34.5%)。

在全部飲酒組中，編碼GGT的GGT1 rs2006227次要等位基因與肝功能惡化的相關性最強，無論飲酒與否，攜帶GGT1 rs2006227次要等位基因的人群更容易發生肝臟疾病。此外，鋅指蛋白827(zinc finger protein 827，ZNF827)的一個內含子變異與NDs、LDs人群ALD發生風險增加(+30%)相關。同時，肝細胞核因子1A(HNF1A)與ALD的發生風險相關，單核苷酸多態性位點rs1183910的次要等位基因在LDs人群中顯示為 ALD 的保護性關聯，但在HDs人群中則無此關聯。將前述結果在第二個KoGES隊列中進行驗證，得到了相似結果。

2015年，Buch等[4]一項薈萃分析結果顯示，飲酒會放大patatin樣磷脂酶包含區域3(PNPLA3)驅動的遺傳風險。Kim等[7]的研究強調了ALD的遺傳易感性是多因素的，并受飲酒量的影響，上述研究均提示飲酒量可以影響遺傳因素。kim等的研究結果所提示的相關差異也可能與種族和研究隊列的其他特定特征如體檢人群、自我報告的飲酒量、排除數據缺失的人等因素有關。未來，進一步明確飲酒量對遺傳因素的影響需要通過更多的大樣本、多中心、多種族的研究進行驗證。

二、遺傳變異與酒精代謝酶

酒精進入人體后90%以上會經過肝臟代謝。乙醇被吸收后, 首先在肝細胞胞質內的ADH和微粒體中細胞色素P450 2E1(CYP2E1) 的作用下轉化為乙醛, 并進一步在 ALDH的作用下轉化為乙酸,最終轉變為二氧化碳和水排出體外。三者都存在基因多態性，這種多態性與他們降解各自底物能力及宿主飲酒行為密切相關。

人體與乙醇代謝密切相關的ADH中，ADH1B對乙醇代謝影響最大，在該基因三種亞型中，ADH1B2、ADH1B3對ALD的影響最大。ALDH1B2在中國及日本人群中基因頻率較高，對該地區男性飲酒者有較強的保護作用；ALDH1B3幾乎只存在于非裔個體中，該基因能明顯降低非裔個體發生酗酒的風險[9]。70%以上的中國漢族人口中存在ADH22，能編碼活性較高的ADH，快速代謝乙醇，從而起到保護性作用[10]，這些保護作用的產生可能與乙醇快速代謝成為乙醛，導致乙醛在體內積聚從而出現惡心、嘔吐等癥狀，使得宿主產生厭惡感，進而減少酒精攝入有關。

人體中ALDH共19種，其中ALDH2與人體乙醛代謝最為密切，該基因在ALD的發病中起了關鍵作用，它擁有2個等位基因,即野生型ALDH21和突變型ALDH22。ALDH22編碼的酶活性明顯降低甚至完全喪失,不能快速將乙醛代謝成乙酸, 使乙醛在體內大量蓄積,易出現面色潮紅、心動過速及惡心、嘔吐等醉酒癥狀。這種效果類似于雙硫侖，而這些反應會減小ALDH22攜帶者繼續飲酒的欲望,從而降低其發生ALD的風險[9]。但若攜帶ALDH22等位基因的人群長期堅持飲酒或酗酒,即使總飲酒量較小也可發生ALD,并使發生肝癌的風險顯著增加[4]。

CYP2E1屬于可誘導酶，約占體內乙醇代謝的20%～25%，其活性可在持續飲酒下增加約20倍，通過激活微粒體乙醇氧化系統和ADH一起將乙醇分解為乙醛。有研究發現，CYP2E1限制性酶切位點多態性與ALD易感性相關[4]。Psa I/Pst I酶切位點的位置上的遺傳多態性形成三種基因型:A型 (純合子c1/c1) 、B型 (雜合子c1/c2) 和C型 (純合子c2/c2) ，2003年Piao等[11]的一項研究結果顯示，C2基因可能在脂肪肝的發病機制中起關鍵作用。

通過全基因組關聯分析及相關基因檢測技術發現，除了ADH1B和ALDH2家族成員酶變異與酒精代謝之間的密切關聯外，在歐洲、非洲和亞洲人群中，還發現多個額外的基因可能對AUD產生調節作用[4]。

三、PNPLA3對ALD的影響

2015年，一項基于歐洲人群ALD的全基因組關聯研究(GWAS)顯示，PNPLA3變異體p.I148M是肝硬化的重要風險基因[4]，該突變基因在不同種族之間的基因型頻率不同，在全球人群中突變基因頻率接近50%[4]。PNPLA3 屬于patatin磷脂酶家族，其編碼基因位于人22號染色體上，該基因突變最常見位點為 rs738409，此位點野生型為 C，突變位點為 G。PNPLA3 的錯義突變I148M(rs738409: C>G)與肝臟脂肪沉積增加顯著相關，基因型為 GG 型的人群肝臟中脂肪含量顯著升高，主要由于突變的PNPLA3阻礙甘油三酯脂肪酶與其輔助激活因子，比較基因鑒定58(CGI-58)的結合，使得脂肪分解減少，導致甘油三酯的沉積。這種機制導致了各種脂肪肝疾病，從單純性脂肪肝到脂肪性肝炎、進行性纖維化、肝硬化和肝癌[4]，作用范圍廣泛引人關注。

四、遺傳變異與免疫

人體腸道分布存在數以億萬記的細菌、真菌等微生物，正常情況下，腸道微生物組成及數量處于一種平衡。長期過量飲酒會導致腸道菌群失調，同時酒精代謝物通過影響腸道黏液層及連接蛋白表達，導致腸道屏障功能減弱，腸道通透性增加，進而使得腸道細菌產物脂多糖(LPS)等進入循環中。進入肝臟中的LPS會與肝臟庫普弗細胞表面CD14受體結合，刺激庫普弗細胞分泌TNF- α，導致肝臟細胞損傷、凋亡，進而引發肝臟炎癥反應。有研究結果顯示，CD14內毒素受體基因存在多態性位點-159 C>T[12]， T等位基因可使發生酒精性肝硬化的風險明顯增加。2016年，Zhao等[13]的meta分析結果顯示，TNFα-238 A等位基因與ALD發生風險顯著相關。

五、其他

跨膜6超家族成員2(TM6SF2)基因的變異會引起肝臟VLDL分泌紊亂，導致肝臟甘油三酯和脂質含量增加，可導致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。同時，TMS6SF2基因多態性為酒精性肝硬化的風險因素[4]。編碼膜結合的含O-?；D移酶結構域蛋白7 (MBOAT7)基因的變異(rs641738)也被證明影響ALD的疾病進展[14]。17-β羥基類固醇脫氫酶-13(HSD17B13)蛋白具有視黃醇脫氫酶(RDH)活性,編碼基因變異導致酶活性喪失，HSD17B13 rs72613567變異可以顯著降低ALD的發生風險(雜合子42%，純合子53%)[4]，同時在亞洲多種族NAFLD患者中降低了肝臟不良結局的發生率。2020年一項GWAS結果顯示，線粒體酰胺基減少組分1基因(MARC1)rs2642438中的次要A等位基因降低了酒精性肝硬化相關風險。α1-抗胰蛋白酶(α1- AAT)缺乏的PiMZ雜合表型是促進ALD發生肝纖維化的獨立風險因素[14]。

六、未來與展望

ALD病因尚待完全闡明且發病機制復雜。除遺傳變異外，合并癥和社會經濟因素對ALD個體的疾病進展和治療也會產生重要影響[15]。未來，尚需要關注ALD的社會差異并加入到肝病管理的決策中。治療ALD需要將生物學研究(如遺傳風險因素)和社會經濟學研究相結合，同時解決兩個系統存在的問題，才能更好地幫助這一疾病群體[4]。