HBV相關肝癌與非病毒相關肝癌臨床特征對比分析

李建 成警花 田杰 李囿萱 廖德仲 徐靜

根據最新全球癌癥統計數據顯示，在所有癌癥中原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)發病率(4.7%)排名第六，死亡率(8.3%)排在第三，而在中國其發病率及死亡率更是排在第五和第二[1-2]。盡管PLC目前已有多種治療手段，但其5年凈存活率仍僅有5%～30%，因此而造成的疾病負擔仍在繼續加重[3-5]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、肝硬化等是該病常見的致病因素[6]。近年來隨著生活質量的提高，肥胖和糖尿病等非感染性PLC增加，但在亞洲這些慢性乙肝流行的地區，特別是中國，HBV感染仍是PLC的最主要致病因素[7-9]。而不同致病因素導致的PLC臨床特點有所差異，為此，本研究將對HBV-PLC與NBNC-PLC的臨床特征進行對比分析，并探討差異部分背后的原因，以期為HBV-PLC、NBNC-PLC的臨床診治及相關研究提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取從2018年3月至2021年3月在貴州中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤內科住院的47例PLC患者，其中HBV-PLC 28例、NBNC-PLC19例。

二、納入、排除及分組標準

納入標準：①參照《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[10]診斷標準，確診為PLC；②近3個月未接受過系統抗腫瘤治療。排除標準：①合并其他原發性腫瘤的患者；②合并HCV感染的患者。分組標準：入院血清HBsAg陽性和(或)HBV-DNA陽性患者納入HBV-PLC組，HBsAg陰性和HBV -DNA陰性患者納入 NBNC-PLC組。

三、數據收集

為避免治療帶來影響，所有臨床數據收集于患者入院第一天給予治療前；部分患者影像學及病理資料欠缺(具體見統計結果)，1名患者缺失血生化檢查，余數據均完整。

四、統計學分析

結 果

一、兩組性別、發病年齡、腫瘤分期以及影像學、病理資料比較

兩組性別無統計學差異，而HBV-PLC患者[(60.97±12.18)歲]發病年齡比NBNC-PLC患者[(69.28±11.73)歲]年輕約10歲，差異有統計學意義(P<0.05)。影像學上兩組在腫瘤個數、門靜脈癌栓形成、腫瘤大體病理分型以及淋巴轉移方面無統計學差異(P>0.05)，但在腫瘤病灶位置上，HBV-PLC明顯好發于肝右葉(79.2%)，NBNC-PLC傾向于肝左葉(50%)(P<0.05)，且HBV-PLC比NBNC-PLC更容易發生遠處轉移(P<0.05)。組織病理分型上HBV-PLC傾向于HCC(92.9%)，而NBNC-PLC傾向于CC(58.3%)(P<0.05)，但在分化程度上兩組無統計學差異(P>0.05)。在TNM、BCLC分期上兩組沒有統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

二、血生化指標

兩組在TP、Alb、GLO、ALP、CHE、LDH上無顯著差異(P>0.05)，但HBV-PLC中AST、ALT、TBil、DBil、IBil、TBA、γ-GT更高，且Child-Pugh分級也更高，差異有統計學意義(P<0.05)，HBV-PLC血生化指標相對較差。見表2。

三、腫瘤標志物

腫瘤標志物上兩組的CEA、CA125、CA199、CA724沒有統計學差異(P>0.05)，而HBV-PLC血清AFP明顯高于NBNC-PLC(P<0.05)。見表3。

四、凝血功能

凝血功能方面，HBV-PLC患者PT、INR、TT要更長，而PTA、FIB則相對較低(P<0.05)，APTT上兩者無統計學差異(P>0.05)。HBV-PLC患者的凝血功能更差。見表4。

討 論

本研究患者中HBV-PLC組29名(61.7%)，NBNC-PLC組18名(38.3%)，說明在中國HBV是PLC的一個主要致病因素，也反映我國HBV感染形勢仍然十分嚴峻。相關研究表明，截至2017年中國HBV感染率仍有6.89%，西部地區更是達到8.92%[11]。

本研究發現PLC男性發病率(87.2%)遠高于女性(12.8%)，但HBV-PLC與NBNC-PLC在性別上卻無統計學差異。而在發病年齡上，HBV-PLC患者則比NBNC-PLC患者年輕約10歲，這與既往報道相似[12]。原因可能是HBV引起的肝炎有助于炎癥-壞死-再生過程，或者是HBV的DNA可以直接插入肝細胞基因序列引起癌變，使得癌變的進程縮短[13-14]。

表2 兩組患者血生化指標比較

表3 腫瘤標志物比較

表4 凝血功能比較

本研究發現HBV-PLC更容易發生遠處轉移。這可能與HBV上調Twist1表達，促進上皮細胞-間充質轉化，以及轉化生長因子-β能激活乙肝病毒X蛋白(hepatitis B virus x protein，HBx)相關長鏈非編碼RNA通過誘導自噬促進細胞侵襲和遷移有關[15-16]。而在腫瘤病灶位置上HBV-PLC明顯好發于肝右葉，NBNC-PLC傾向于肝左葉，其余部位兩者發生的概率都很小。既往很少關于PLC病因與病灶位置關系的報道，但段文斌等[17]發現CC、HCC分別好發于肝左葉和肝右葉。恰巧本研究中(表1)HBV-PLC、NBNC-PLC患者分別主要為HCC和CC，所以可能是不同病因導致了PLC不同的病理類型，從而在病灶位置也產生了差異，但具體機制尚不清楚。對HBV-PLC傾向于HCC型，NBNC-PLC比較傾向于CC型而言，可能是為HBV宿主范圍狹窄，傾向于感染肝細胞，很少侵襲膽管細胞，導致了HBV-PLC多為HCC，而CC與糖尿病等非病毒感染的代謝性疾病相關，故NBNC-PLC比較傾向于CC型[18-19]。

既往研究表明，血生化指標越差PLC預后越不好[20]。本研究發現HBV-PLC中AST、ALT、TBil、DBil、IBil、TBA、γ-GT以及Child-Pugh分級都高于NBNC-PLC，表明其肝功能更差。轉氨酶是肝細胞損傷的重要標志物，而HBV的感染會引起肝細胞損傷、死亡這就導致HBV-PLC患者轉氨酶更高。與本研究相似，既往發現HBV感染PLC患者膽紅素更高[21]。這是因為IBil首先要在肝細胞內與葡糖醛酸結合, 才能形成DBil，最終分泌入膽汁排泄[22]，而當肝細胞感染HBV被破壞之后，處理IBil能力減弱，且肝細胞損傷后肝細胞腫脹會壓迫小膽管，造成DBil排泄障礙，最終導致HBV-PLC患者膽紅素更高。同樣作為膽固醇在肝臟代謝的最終產物膽汁酸，也會因此造成代謝障礙，使血清TBA升高。然而對HBV-PLC中GGT更高的原因尚不明確，不過最近研究發現γ-GT對HBV-HCC有一定診斷價值，證明HBV與PLC中血清γ-GT有一定的聯系[23]。以上各種血生化指標表明HBV-PLC肝功能更差，這也導致了HBV-PLC患者Child-Pugh級別更高。

AFP主要由胎兒肝細胞及卵黃囊合成，在成人血清中含量極低[24]。臨床上AFP主要用于PLC的診斷及療效監測。不過近些年發現它還能調控PTEN、caspase-3等促進腫瘤的發生發展[25-26]。本研究中HBV-PLC患者的血清AFP遠高于NBNC-PLC。也許是因為p53基因能通過調控序列特異性DNA結合蛋白抑制AFP表達，而HBx能與DNA結合降低p53對AFP表達的抑制[27-28]。

肝臟是多種凝血因子的合成場所，當肝臟病變時凝血功能一般會發生異常。本研究中HBV-PLC患者PT、INR、TT要更長，而PTA、FIB則相對較低，而兩組APTT無統計學差異。這反映HBV-PLC患者凝血功能更差，特別是外源性凝血途徑上。既往相關研究也發現HBV-PLC患者FIB含量降低，PT、TT等不同程度的延長[29-30]。首先HBV感染損傷肝細胞會影響凝血因子合成，這是主要原因，其次可能HBx也會干擾凝血因子合成。

綜上所述，HBV-PLC多為HCC，有發病較年輕、病灶好發于肝右葉、易發生遠處轉移、血清AFP高，且肝功能、凝血功能差的特點；而NBNC-PLC多為CC，發病年紀更大、病灶好發于肝左葉，不易發生遠處轉移、血清AFP低，肝功能及凝血較好。提示對于60歲左右(甚至更年輕)的HBV感染患者，應盡早予抗HBV治療，能有效預防PLC，且當肝右葉以及肝功能、凝血功能異常時，更要及時篩查警惕HCC發生。同時HBV-PLC患者也應積極抗HBV，這或許能減少遠處轉移以及改善患者凝血和肝功能，且既往研究[31]表明還能改善其預后，即使是HBV-DNA以及轉氨酶正常者。此外，臨床上對HBV-PLC患者應注重保護肝功能，以及預防出血。而70歲左右伴有糖尿病等代謝性疾病的人群，要警惕CC的發生，特別當影像學發現肝左葉有異常時。由于肝左葉PLC患者術后復發風險更高，故左肝術后的PLC患者要積極監測預防復發[32]。

本研究納入樣本較少，且來自單個研究中心，部分病例缺乏影像學及病理學等臨床資料，如有條件應進一步進行更高質量的多中心、大樣本研究予以驗證。