基于Meta分析構建ICU獲得性衰弱風險預測模型

劉楊，羅健，劉苗，周興婷，丁韞晗，胡夢陽，孟瑩瑩

ICU獲得性衰弱(Intensive Care Unit Acquired Weakness，ICUAW)因其發生快且發病率高(25%～74%)[1]，已成為嚴重影響患者疾病預后和生活質量的重要原因[2]。對于患者，ICUAW延長住院時間，增加照護者心理及經濟負擔[3]。從護理角度看，ICUAW增加護理難度，導致護理重心偏移；從醫院管理角度看，ICUAW降低周轉率，增加護理成本，影響醫院運營效率。近年來，數學模型因其更為客觀的優勢被越來越多地用于疾病的預測和診斷。但現有ICUAW預測模型存在建模樣本量不足、預測因子選擇不當、模型缺乏驗證等問題[4]。因此，本研究擬基于Meta分析構建新的預測模型，為早期預測ICUAW危險人群提供有效工具。

1 資料與方法

1.1Meta分析

1.1.1納入與排除標準 納入標準：①人群年齡≥15歲；②研究類型為病例對照研究或隊列研究；③ICUAW的診斷方法為醫學研究理事會量表(Medical Research Council，MRC)[5]或電生理檢測(包括神經診斷、肌電圖、神經傳導)或組織學檢查；④數據完整，能獲得比值比(OR)及95%CI；⑤語種為中、英文。排除標準：①患者存在神經肌肉疾病，或可能導致神經肌肉障礙的疾病；②統計方法錯誤的文獻；③無法獲得原文的文獻；④紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分[6]<5分的低質量文獻。

1.1.2檢索策略 采用主題詞與自由詞相結合，并輔以文獻追溯等方法，檢索PubMed，Web of Science，Cochrane，Embase，中國知網、萬方數據庫、維普等數據庫。中文檢索詞為危重癥，重癥監護室，重癥監護病房；衰弱，肌無力，虛弱，神經病，肌病，神經肌病；危險因素，影響因素，相關因素。英文檢索詞為weakness，paresis，neuropathy，polyneuropathy，myopathy，polyneuromyo-pathy，neuromuscular dysfunction，neuromuscular disorder；intensive care unit，ICU，intensive care，critical care，critical illness，critically ill；risk factor。檢索時限為建庫至2022年2月2日。

1.1.3文獻篩選和資料提取 2名研究者嚴格按照納入排除標準對文獻進行獨立篩選，數據提取并交叉核對，并請研究生導師對有爭議的文獻進行判定。

1.1.4文獻質量評價 2名研究者采用NOS對文獻進行質量評價，結果有爭議處請導師判定。

1.2模型構建 將Meta分析得到的危險因素作為自變量，將ICUAW的發病率作為因變量。模型中各危險因素的回歸系數β為Meta分析中對應危險因素OR值的自然對數，計算公式β=ln(OR)。常數項α為某時段ICUAW發病率與未發病率比值的自然對數，計算公式α=ln(P/1-P)。ICUAW預測模型的對數函數為logit(P)=α+β1X1+β2X2+β3X3+......+βnXn，Xn表示第n個危險因素，βn表示第n個危險因素的回歸系數[7]。

1.3模型驗證 納入標準：①年齡≥15歲，且ICU住院時間≥72 h；②意識清楚，能理解并配合進行肌力測試。排除標準：①患者存在神經肌肉疾病，或可能導致神經肌肉障礙的疾病；②隨時可能死亡者；③有四肢傷史，影響肌力測試的患者。2名經過培訓的研究者，每日晨獨立對滿足納入標準的患者進行肌力測試。當二者對同一患者評分一致時，對該患者下診斷；評分不一致時，請康復師裁定。使用自行設計的表格收集患者一般情況和Meta分析得出的ICUAW危險因素。

1.4統計學方法 采用RevMan5.3軟件對資料進行分析。若納入研究異質性檢驗P>0.1，I2≤50%時，采用固定效應模型計算合并量；若P≤0.1，I2>50%時，先分析導致異質性的原因，判斷是否可用亞組分析合并統計量。若分析處理后，多個同類研究結果仍有異質性時，采用隨機效應模型計算合并量。為保證Meta分析結果的穩定性，文獻數量<3的危險因素不進行分析。使用SPSS25.0軟件繪制ROC曲線下面積。

2 結果

2.1納入文獻的基本特征 最終納入29篇[8-36]文獻，納入文獻基本特征及文獻質量評價見表1。

表1 納入文獻基本特征及文獻質量評價

2.2重癥患者并發ICUAW的危險因素

2.2.1一般資料 7篇[12，15，23，30-31，35-36]文獻報道年齡是ICUAW的危險因素。4篇[9，25，28，36]文獻報道女性發生ICUAW的風險更高。5篇[10，25，30-31，34]文獻報道了高血糖與ICUAW的關系，各研究間異質性較大(I2=88%)，排除人群異質性較大的1篇[31]后，顯示高血糖是發生ICUAW的危險因素。4篇[24，26-27，35]文獻報道了乳酸水平與ICUAW的關系，尚不能確定乳酸是ICUAW的危險因素[OR=3.16，95%CI(1.36，7.36)，P<0.01，I2=75%]。3篇[24，30，36]討論了ICU住院時長對ICUAW的影響，結果尚不能說明兩者間的關系[OR=1.91，95%CI(0.85，4.27)，I2=85%]。各危險因素效應值見表2。

表2 納入模型的危險因素、效應值及對應的回歸系數

2.2.2疾病因素 8篇[10，14，18，23-24，33-35]文獻報告了APACHE評分與ICUAW的關系，排除2篇[14，18]納入人群異質性較大的文獻(納入的人群均是膿毒血癥患者，會導致APACHE評分偏高)，結果顯示APACHE評分越高，發生ICUAW的概率越大；5篇[13，16，23，25，32]文獻報道了休克對ICUAW的影響，各研究間無統計學差異(I2=0%)，提示休克患者并發ICUAW的風險更高；6篇[13，24-27，30]文獻報道了MODS與ICUAW的關系，結果提示MODS是ICUAW的危險因素；11篇[13，17，23，25，27-31，34，36]報道膿毒血癥/全身炎癥反應綜合征(SIRS)是ICUAW的危險因素。各危險因素效應值見表2。

2.2.3藥物治療因素 固定效應模型分析發現，神經肌肉阻滯劑[8，13，25，28，35][OR=2.13，95%CI(1.66，2.74)，P<0.01，I2=8%]和血管活性藥物[16，20，29][OR=3.71，95%CI(2.20，6.23)，P<0.01，I2=46%]；隨機效應模型分析發現，6篇[9，17，25-27，30]文獻報道使用皮質類固醇藥物與發生ICUAW的關系，各研究間異質性較大[OR=3.70，95%CI(1.93，7.08)，P<0.01，I2=75%]，尚不能確定使用皮質類固醇藥物是ICUAW的危險因素。

2.2.4輔助治療因素 3篇[8，26-27]文獻提及了腎臟替代治療對ICUAW的影響，排除結局測量方法不同的1篇[8]后，顯示行腎臟替代療法的患者發生ICUAW的概率更高。3篇[8，21，28]文獻提及腸外營養對ICUAW的影響，Meta分析結果顯示，腸外營養不是ICUAW的危險因素[OR=1.39，95%CI(0.41，4.67)，I2=68%]。13篇[9，17-18，20，22，27-32，35]文獻討論了機械通氣時長與ICUAW的關系，但各研究間異質性較大(I2=87%)。敏感性分析顯示，排除樣本量較小的1篇[22]后，異質性無明顯變化(I2=82%)，排除1篇[18]人群異質性較大的文獻后，各研究間的差異依舊較大(I2=84%)。同時排除以上2篇[18，22]后，對剩余的11篇按前瞻性研究和回顧性研究進行亞組分析，異質性檢驗(I2=34%、0%)，結果顯示兩亞組[OR=1.11，95%CI(1.09，1.13)，P<0.01；OR=3.35，95%CI(2.21，5.08)，P<0.01]與總體效應值一致[OR=1.13，95%CI(1.06，1.21)，P<0.01，I2=87%]，表明Meta分析結果穩定，機械通氣是ICUAW的危險因素。各危險因素效應值詳見表2。

2.3模型驗證結果 本研究共收集了137例ICU患者，根據MRC診斷，其中43例(31.39%)發生了ICUAW。則α=ln[0.3139/(1-0.3139)]=-0.781。ICUAW初始模型為logit(P)=-0.781+0.039X1+0.077X2+0.940X3+0.122X4+0.971X6+0.756X7+1.311X8+1.308X9+0.747X10+0.626X11+1.973X12。自變量賦值：女性=0，男性=1；年齡原值輸入；空腹血糖<7 mmol/L=0，≥7 mmol/L=1；APACHE原值輸入；無休克=0，休克=1；無膿毒血癥=0，膿毒血癥=1；機械通氣時長原值輸入；未使用神經肌肉阻滯劑=0，使用=1；未使用皮質類固醇=0，使用=1；未使用血管活性藥=0，使用=1；無腎臟替代治療=0，腎臟替代治療=1。因變量賦值：未發生ICUAW=0，發生ICUAW=1。ICUAW模型ROC曲線下面積為0.752，95%CI(0.672，0.833)。臨界值=0.998，此時敏感度=0.930，特異度=0.489。

3 討論

本研究構建的ICUAW風險預測模型是在Meta分析基礎上建立的，既可避免數據缺失，又可以提供充足的樣本量，彌補logistic回歸模型對小樣本量的不穩定性。

3.1ICUAW的危險因素

3.1.1患者年齡和性別 本研究發現，患者年齡和高血糖狀態是ICUAW的危險因素。年齡≥60歲的患者更易發生ICUAW[25]。可能與老年患者肌肉蛋白合成減少而分解增加有關[37]。本研究發現女性更易發生ICUAW，可能由于男性和女性患者之間的藥代動力學差異，也可能與女性肌肉力量在生理上低于男性有關[9]。

3.1.2高血糖 高血糖可引起外周神經節段性脫髓鞘，軸突變性等病理改變，肌肉由于失神經支配出現衰弱[38]。此外，高血糖可引起氧化自由基產生過多，損傷線粒體，而線粒體數量、結構、功能改變導致的能量代謝紊亂是ICUAW的病理生理機制之一[37]。對于無肝腦腎等疾病的老年患者，應注意調整飲食結構，盡量補足優質蛋白，密切監測血糖，防止應激等因素引起血糖升高。

3.1.3休克、膿毒血癥、APACHE 肌肉收縮依賴鈣離子的嚴格調控，休克時無氧代謝產物增加，細胞外液滲透壓改變，可引起鈣離子通道和Ca+-ATP酶的破壞，導致肌肉收縮功能紊亂。其次，休克時微循環障礙，線粒體有氧呼吸減弱，發生ICUAW的幾率增加[37]；據報道，超過70%的膿毒血癥患者會發展為ICUAW[39]。膿毒血癥可引起線粒體功能障礙，骨骼肌活檢中三磷酸腺苷水平降低，組織中自由基產生過多，導致肌肉萎縮[39]。APACHE是用于評價疾病嚴重程度的量表，評分越高，提示疾病越嚴重。APACHE評分≥8分的患者發生ICUAW的風險是APACHE評分<8的1.768倍[25]。

3.1.4機械通氣和腎臟替代治療 機械通氣時間與ICUAW發生率成正相關[40]。在機械通氣5～7 d的患者中，ICUAW發病率為26%～65%，機械通氣≥10 d患者ICUAW的發病率達67%[2]。工作中應選擇恰當的通氣模式，把握好拔管時機。腎臟替代治療致病機制可能是持續透析導致磷酸鹽消耗而引起肌無力[41]。

3.1.5皮質類固醇、神經肌肉阻滯劑、血管活性藥物 皮質類固醇是危重癥患者治療的重要手段，它的積累量被證明與ICUAW的發生有著重要聯系[42]。其通過抑制蛋白質合成，增加骨骼肌代謝，促進糖代謝，導致ICUAW發生。然而小劑量和短程治療不僅不增加ICUAW風險，還可改善患者預后[42]，因此應權衡利弊決定用藥方案，加強對長期大劑量使用類固醇患者的肌力評估。神經肌肉阻滯劑可阻斷神經遞質與突觸后膜受體結合，抑制肌肉收縮，同時增加了患者絕對制動時間，引起肌肉廢用性萎縮。骨骼肌上存在的β-腎上腺素受體容易受到腎上腺素能藥物對骨骼肌細胞的毒性作用影響[43]。兒茶酚胺類藥物可通過抑制胰島素分泌，升高外周血糖，從而增加ICUAW的風險。

3.2模型的預測性能 本研究顯示，類固醇藥物的使用與ICUAW的關系尚不明確，但大多研究認為其在評估ICUAW方面有重要價值，因此本模型中依舊納入了該因素。MODS臨床發生較晚，不能起到早期預測的目的，與本研究目的相悖，因此不將MODS納入模型；且當患者出現MODS時，提示患者狀況極差隨時可能死亡，而這類患者屬于排除人群。通過ICUAW預測模型可判斷患者發生ICUAW的概率。本研究結果提示，當模型預測發病率P≥99.80%時，可認為該患者存在ICUAW；模型ROC曲線下面積為0.752，提示模型診斷ICUAW的準確度為75.2%。

4 小結

本研究基于Meta分析開發的ICU獲得性衰弱風險預測模型共納入了11個危險因子，包括年齡、APACHE、休克、機械通氣時長、膿毒血癥、神經肌肉阻滯劑、血管活性藥物、皮質類固醇、性別、高血糖、腎臟替代治療，ICUAW的評估和預防應從多方面考慮。經驗證，本模型具有較好的區分度，可作為早期預測患者發生ICUAW的工具。下一步仍需要收集大樣本對模型進行驗證校準，進一步改進模型預測性能。