富馬酸喹硫平聯合奧拉西坦對缺血性腦卒中后認知障礙患者認知功能及血清炎性因子的影響#

張晨露 王曉雪 許宏俠

·臨床研究·

富馬酸喹硫平聯合奧拉西坦對缺血性腦卒中后認知障礙患者認知功能及血清炎性因子的影響#

張晨露*王曉雪Δ許宏俠

（河南大學第一附屬醫院老年病科，河南 開封 475000）

探討富馬酸喹硫平聯合奧拉西坦治療卒中后認知障礙的療效。選擇2019年2月～2021年2月河南大學第一附屬醫院收治的120例缺血性腦卒中后輕中度認知障礙患者作為研究對象，依據隨機數字法分為對照組（n=60）和觀察組（n=60）。對照組患者口服奧拉西坦膠囊，連續治療4周。觀察組在對照組基礎上應用富馬酸喹硫平連續治療4周。觀察兩組認知功能、記憶功能、生活能力、炎性因子和不良反應差異。兩組治療后簡易智力狀態檢查（Mini-mental state examination，MMSE）、日常生活活動能力(Activities of daily living，ADL)評分均較治療前顯著提高（P＜0.05），白細胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、超敏C反應蛋白（High-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平較治療前顯著降低（P＜0.05）。富馬酸喹硫平聯合奧拉西坦治療缺血性腦卒中后認知障礙可提高患者認知功能、生活能力減輕機體炎癥反應，安全性較高。

喹硫平；奧拉西坦；認知障礙；腦卒中

卒中后認知障礙為血管性認知障礙的一種亞型，多發生于卒中后，是影響患者康復的重要因素[1]。早期識別卒中后認知障礙，及時預防和治療，能有效緩解社會經濟負擔。奧拉西坦是吡乙酰胺的衍生物，對神經細胞有保護作用[2]，常用于治療神經功能缺損和認知障礙[3,4]。富馬酸喹硫平屬于非典型抗精神病藥，能夠調節腦神經遞質，治療患者精神癥狀[5]。為進一步提高缺血性腦卒中后認知障礙患者的治療療效，本研究將富馬酸喹硫平與奧拉西坦聯合應用，觀察其治療缺血性腦卒中后認知障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準。選取2019年2月至2021年2月河南大學第一附屬醫院醫院收治的120例急性缺血性腦卒中后存在輕中度認知功能障礙患者作為研究對象。依據隨機數字法分為對照組和觀察組，各60例。對照組女 24例，男36例；年齡56～80歲，平均72.89±6.12歲；病程1～12 d，平均4.64±6.53 d。觀察組女21例，男39例；年齡56～78歲，平均71.05±7.74歲；病程1～10 d，平均5.75±4.27 d。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05)，具有可比性。納入標準：影像學顱腦CT或MRI證實存在缺血性病灶，符合《各類腦血管疾病診斷要點》中缺血性腦卒中診斷標準[6]；發病后出現卒中后認知障礙，簡易智能精神狀態檢查（Mini-mental state examination，MMSE）評分≤26分；意識清楚，聽力、視力、發音功能正常能夠配合檢查的患者。排除標準：患有阿爾茨海默病、帕金森病、嚴重精神疾病或其他神經系統疾病影響認知功能者；昏迷，嚴重心肺肝腎功能衰竭，重癥監護患者；既往腦卒中病史，顱腦損傷或其他外傷手術史者；MMSE≤9分者。

1.2 方法

認知障礙治療對照組患者口服奧拉西坦膠囊（規格：400 mg，石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字：H20031033）800 mg·次-1，Bid，連續治療4周。觀察組在對照組基礎上應用富馬酸喹硫平（規格：25 mg；阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20000466）初始劑量25 mg，依據病情嚴重程度逐漸增量至100～200 mg·次-1，Qd，連續治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能

治療前后采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評估患者認知功能。總分30分，分數在27～30分為正常，分數＜27分為認知功能障礙；其中分數在21～26認知障礙為輕度，10～20為中度，0～9為重度。

1.3.2 生活能力[7]

治療前后采用日常生活活動能力（Activities of daily living，ADL）量表評估生活能力。滿分100分為無需依賴他人照護，61～99分為輕度依賴，41～60分為中度依賴，40分以下為重度依賴。

1.3.3 血清炎性因子

在治療前、后采集靜脈血3 mL，3000 rpm離心8 min后分離上清，使用貝克曼庫爾特生化分析儀檢測血清白細胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、超敏C反應蛋白（High-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）。

1.3.4 不良反應

觀察并記錄患者發生藥物不良反應的情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 MMSE、ADL評分

治療4周后，兩組MMSE、ADL評分均明顯升高，且治療后觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 IL-6、hs-CRP比較

治療4周后，兩組患者IL-6、hs-CRP均明顯降低，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應

兩組不良反應無明顯差別（P>0.05），見表3。

表1 兩組 MMSE、ADL 評分比較（±SD，n=60）

注：與治療前相比，P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

表2 兩組 IL-6、hs-CRP 評分比較（±SD n=60）

注：與治療前相比，P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

表3 兩組不良反應比較（例（%），n=60）

3 討論

卒中后認知障礙為腦卒中常見并發癥，早期干預治療認知障礙在整體治療中尤為重要。奧拉西坦是γ-氨基丁酸（γ?aminobutyric acid，GABA）的環狀衍生物，具有保護神經元作用，它能提高大腦皮層和海馬區的膽堿水平；能夠與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepro-pionic acid receptor，AMPAR）結合誘導和維持長時程增強的產生；可以增加蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性來；能夠增強磷脂、蛋白質和核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）合成，提高星形膠質細胞內三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）水平；通過改善大腦物質代謝提升記憶功能。同時還能對抗谷氨酸過量釋放所導致的神經興奮性毒性，保護神經細胞[8,9]。富馬酸喹硫平在腦組織中對多巴胺與5-羥色胺受體有雙重抑制作用，且對5- 羥色胺受體的親和力高于多巴胺受體，能增加乙酰膽堿的釋放，達到改善認知功能的目的[9-12]。

在中樞神經系統，IL-6 主要由神經元和膠質細胞合成，它通過參與神經系統免疫炎癥反應，上調β-分泌酶的表達，導致 Aβ-淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，導致認知功能受損[13]，血漿中IL-6水平升高是認知障礙的危險因素[14]。hs-CRP由致炎因子刺激作用下而產生，與腦組織發生炎性作用有關，它能預示動脈粥樣硬化進程[15-17]。缺血性腦卒中患者腦組織缺血、缺氧，炎性因子通過受損血腦屏障進入腦組織，激活小膠質細胞表面炎性因子表達，誘導神經炎癥反應，導致神經細胞變性，影響認知功能[18-20]。本研究結果顯示觀察組IL-6、hs-CRP較對照組降低，提示富馬酸喹硫平聯合奧拉西坦治療缺血性認知障礙，與機體免疫炎癥反應降低有關，有助于減輕神經損傷，提高神經保護，促進認知改善，與國內學者研究奧拉西坦治療血管性認知障礙具有一致性[21]。觀察組與對照組不良反應發生率無顯著差別，安全可靠，但使用抗精神病類藥物富馬酸喹硫平有鎮靜、催眠的作用，在疾病本身的損傷基礎上應用易造成嗜睡，但上述反應多在治療的早期出現，隨治療時間延長可能會消失，在臨床應用中應注意老年患者早期控制劑量。

綜上所述，富馬酸喹硫平聯合奧拉西坦有助于提高缺血性認知功能障礙患者認知功能，安全性高。但本研究尚存在一定不足，納入樣本量較小、研究中心單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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5 程度,晁志文,何遠宏,等. 多奈哌齊聯合喹硫平對阿爾茨海默病患者的認知功能和精神癥狀的療效[J].國際精神病學雜志,2019,46(3): 477-480.

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8 Wang B L, Zhong L, Qiao P P, et al. Clinical efficacy and safety of nicergoline combined with oxiracetam in the treatment of vascular cognitive impairment [J]. Pak J Pharm Sci, 2020, 33(1(Special)): 417-422.

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·PROGRESS·

Circular RNA vaccines against SARS-CoV-2 and emerging variants

Liang Qu, et al.

As the emerging variants of SARS-CoV-2 continue to drive the worldwide pandemic, there is a constant demand for vaccines that offer more effective and broad-spectrum protection. Here, we report a circular RNA (circRNA) vaccine that elicited potent neutralizing antibodies and T cell responses by expressing the trimeric RBD of the spike protein, providing robust protection against SARS-CoV-2 in both mice and rhesus macaques. Notably, the circRNA vaccine enabled higher and more durable antigen production than the 1mΨ-modified mRNA vaccine and elicited a higher proportion of neutralizing antibodies and distinct Th1-skewed immune responses. Importantly, we found that the circRNARBD-Omicron vaccine induced effective neutralizing antibodies against the Omicron but not the Delta variant. In contrast, the circRNARBD-Delta vaccine protected against both Delta and Omicron or functioned as a booster after two doses of either native- or Delta-specific vaccination, making it a favorable choice against the current variants of concern (VOCs) of SARS-CoV-2.

10.1016/j.cell.2022.03.044.

河南省衛健委聯合共建項目（LHGJ20190505）；

張晨露，女，住院醫師，主要從事神經疾病方面的臨床工作，Email：zhangchenlu2020@163.com；

王曉雪，女，副主任醫師，主要從事神經疾病方面的臨床工作，Email：hndxlnk@163.com。

（2022-3-31）