曲妥珠單抗對HER2 陽性晚期食管癌患者的療效觀察

陳智翔

（廣東省韶關市第一人民醫(yī)院 普通外科，廣東 韶關 512000）

0 引言

食管癌是全球十大惡性腫瘤之一，其病理類型主要為食管鱗癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），我國食管癌發(fā)病率居世界前列，食管癌患者的五年生存率僅為20.9%，我國的食管癌90%以上為鱗狀細胞癌，少數(shù)為腺癌，目前占我國腫瘤死亡率的第4位[1]。目前治療早期食管癌主要采用手術切除，然而對于早期患者臨床癥狀并不典型，多數(shù)患者到醫(yī)院就診時已為中晚期，而對于晚期中年齡較大的患者，因年齡大、體質(zhì)差、伴發(fā)基礎疾病，大多不能耐受同步放化療和手術治療。人表皮生長因子受體2（HER2）是由定位于17q12號染色體上的原癌基因編碼的長度為185ku的跨膜蛋白，食管癌中有0%～35%HER2基因擴增，0%～56%HER2蛋白表達[2]。隨著分子靶向藥物在許多實體腫瘤的成功運用，分子靶向治療已成為食管癌的新方案。曲妥珠單抗能夠特異性的與機體P185糖蛋白相結合，繼而抑制供應腫瘤血管的增生和細胞增殖，且具有高效低毒作用[3]。本研究選取HER2陽性晚期食管鱗癌患者給予相應的治療方法，研究內(nèi)容如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取本院2016年12月-2018年12月收治的28例HER2陽性晚期食管癌患者的臨床資料進行觀察對比，隨機將其分為對照組與研究組各14例。對照組患者男11例，女3例，年齡59～82歲，平均（73±17）歲，病灶直徑6～14cm，平均（10.26±2.47）cm，研究組患者男10例，女4例，年齡60～81歲，平均（71±20）歲，病灶直徑5～16cm，平均（11.02±2.66）mm。兩組臨床資料比較具有可比性（P＞0.05）。本研究所有患者均接受調(diào)強放療，研究組在放療的基礎上使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑，患者一般臨床資料詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意并簽署同意書。

表1 對照組和研究組臨床資料對比

1.2 入選標準

入選患者應符合以下標準：①病理學證實為ESCC晚期[4]；②符合HER2陽性的評估標準；③食管未見潰瘍、穿孔現(xiàn)象；④Karnofsky70分及以上（即生活可自理，但不能維持正常生活工作）；⑤符合RECIST實體瘤的療效評價標準且有1個及以上可測量病灶[5]；⑥入選前未行手術、放化療、其他抗腫瘤治療；⑦通過檢查血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等正常，未見明顯放療禁忌情況；⑧患者本人意識清楚、無精神疾病。

1.3 排除標準

入選患者應排除以下標準：①患者有重要器官的嚴重疾患或嚴重感染；②因合并其他疾患，不能耐受放療；③復發(fā)食管癌患者；④患有精神疾病；⑤資料不完善者。

1.4 治療方法

兩組均接受調(diào)強放療，每周進行一次實時影像檢查保證治療的精準度。對照組患者予以調(diào)強放射治療，研究組患者在對照組治療基礎上同時聯(lián)合曲妥珠單抗進行增敏治療。放射治療：使用設備為Varian Trilogy直線加速器，調(diào)制使用6MV X線，患者仰臥，注意保持呼吸平穩(wěn)，熱塑膜固定體位，層距3～5mm，進行CT掃描并標記體表；臨床靶體積包括上下3cm和前后左右外放7mm；計劃靶區(qū)需考慮靶區(qū)移動和擺位誤差，外放5mm；處方劑量為95%PTV60～70Gy/30～35f；在橫斷面逐層注意把控靶區(qū)劑量分布，受照劑量是否危及器官，不斷優(yōu)化治療方案，兩肺V20的劑量低于30%，肺部的平均劑量低于15Gy，脊髓的最高放射劑量需要低于40Gy。研究組口服曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20170037）聯(lián)合：替吉奧（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100151）40mg/m2，口服，第1～14d，2次/d，3周為1個周期，奧沙利鉑（遠大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20103129）在每個周期的第1d進行靜滴治療，治療劑量為130mg/m2。第一周期第一天曲妥珠單抗劑量為8mg/kg，隨后將劑量調(diào)整為6mg/kg，同時根據(jù)患者治療期間臨床癥狀隨時進行調(diào)整。

1.5 觀察指標

患者在治療前后1個月復查食管造影、胸腹部CT以評價療效，評價療效依據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版本進行[6]：①客觀緩解率（RR），達到完全或部分緩解的患者；疾病控制率（DCR），達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）的患者；無進展生存期（PFS），從開始治療到疾病進展（PD）或死亡的時間；②不良反應：根據(jù)醫(yī)療記錄，參照WHO抗腫瘤藥物不良反應評價標準、RTOG急性放射損傷評價標準進行評價。

1.6 統(tǒng)計學分析

使用SPSS統(tǒng)計軟件分析所得的計量資料（t）、計數(shù)資料采用例數(shù)（n，%）進行數(shù)據(jù)分析，組間比較使用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期治療

對照組和研究組均達到評價療效標準，其中對照組CR4例，PR4例，SD3例，PD3例，RR57.14%，DCR78.57%；研究組CR5例，PR6例，SD2例，PD1例，RR78.57%，DCR92.86%，兩組患者RR、DCR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），如表2所示。

表2 對照組和研究組患者近期療效對比[n（%）]

2.2 遠期治療

對照組與研究組在1～3年的生存率分別為64.29%、50.00%、35.57%和78.57%、64.29%、42.86%；對照組患者無進展生存時間為18個月，研究組患者無進展生存時間為23個月。對于研究組患者一、二、三年生存率及PFS均明顯長于對照組。兩組相比一、二年的生存率差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），三年生存率顯示有統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表3。

表3 對照組和研究組患者遠期療效對比[n(%)]

2.3 不良反應比較

兩組患者治療期間相關不良反應主要包括白細胞減少、血清肌酐升高、血清膽紅素升高等，放射性肺炎、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、食管炎、腹瀉、發(fā)熱等。組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 對照組和研究組患者不良反應對比

3 討論

近年來，隨著化療和放療技術及手術方式的發(fā)展，食管癌的臨床治療有了很大的進展，但手術和放化療的臨床療效均不能令人滿意，生存率低，預后性差，手術和放化療后五年生存率分別為15%～39%和8%～15%[7]。目前對于食管癌的發(fā)病原因較多，其與遺傳、飲食及外界理化等均有一定關系，其中不良生活習慣和飲食習慣是引發(fā)食管癌的重要因素，長期吸煙、大量飲酒、長期食用燙食快食腌制類食品等，加之年齡因素、有食管癌家族病史等，這些危險因素協(xié)同作用，為食管癌的發(fā)生發(fā)展提供機會。食管癌因初期癥狀不明顯，少數(shù)病人會出現(xiàn)胸骨后燒灼樣、食管異物感、針刺樣疼痛等癥狀，但多數(shù)患者確診時已屬于局部晚期，此時患者往往出現(xiàn)不同程度吞咽困難，因此對于局部晚期食管癌采用同步放化療是治療該部分患者的標準方案[8]。

HER2是人類表皮生長因子受體（EGFR）家族的第2個癌基因成員，其與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關[9]。多數(shù)研究表明，在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)HER2的高表達狀態(tài)，如乳腺癌、胃癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌等30%以上的人類腫瘤組織，目前關于HER2陽性乳腺癌的研究成果最多，研究結果顯示，HER2的表達水平越高，乳腺癌患者的惡性程度越高，治療效果越差[10]。Petit T等[11]認為HER2與腫瘤轉(zhuǎn)移關系密切，從兩方面可以證明：一是對于乳腺癌細胞HER2基因的表達水平與腫瘤細胞增殖、侵襲能力密切相關；二是對于具有HER2的腫瘤細胞在轉(zhuǎn)染后擁有轉(zhuǎn)移能力。近年來靶向及生物治療成為腫瘤治療的熱點，鄧勇軍[12]等研究通過對HER2高表達食管癌細胞株EC109分為赫賽汀治療組、CBP治療組、赫賽汀聯(lián)合CBP治療組，發(fā)現(xiàn)當赫賽汀單藥、CBP單藥或赫賽汀聯(lián)合CBP，三種方式均能有效抑制EC109細胞增殖：當體內(nèi)藥物濃度高于1PPC（血漿峰濃度）時，赫賽汀聯(lián)合CBP對EC109細胞的增殖抑制效應、誘導EC109細胞平均凋亡率對比二組單藥效應顯著增強（P＜0.05），結果顯示，赫賽汀對HER2高表達的OEl9食管腺癌細胞裸鼠移植也具有明顯地抑制癌組織生長并減少淋巴結轉(zhuǎn)移，且對食管鱗癌細胞株中高表達HER2同樣具有良好的效果，這與本研究結果相符。

曲妥珠單抗是目前主要用于HER2陽性乳腺癌的輔助治療，它也是第1個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療實體瘤的大分子單克隆抗體[13]。雖然曲妥珠單抗已獲批應用于治療HER2陽性胃癌患者，且多項研究表明，對于食管癌患者的中HER2陽性腫瘤患者，曲妥珠單抗聯(lián)合同步放化療能起到增敏的作用，但仍需要多中心、大樣本的隨機臨床試驗證實[14]。Safran等[15]擇l9名HER2陽性且未發(fā)生嚴重轉(zhuǎn)移的EAC患進行I期臨床試驗，治療藥物使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥（紫杉醇+順鉑），患者的中位生存期、二年生存率均顯著提高（24個月、50%），使用曲妥珠單抗加入治療未增加化放療副作用。

目前雖然有眾多關于曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌患者和HER2陽性胃癌患者的研究，但關于曲妥珠單抗對HER2陽性食管癌患者的研究較少，本研究使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑治療HER2陽性晚期ESCC治療患者有較好的控制率，且不良反應可耐受，但由于本研究樣本量小，觀察和隨訪時間短，遠期療效評價僅依托中位 PFS數(shù)據(jù)，效果相對局限，可能存在總生存期不精確的情況，需要在之后的隨訪中逐步確認，且由于本研究是回顧性分析，未能對局部控制率及遠處轉(zhuǎn)移率進一步分析，曲妥珠單抗單用或聯(lián)用其他藥物對食管癌患者是否有效也應納入研究范圍。

本研究研究組使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑也是基于安全性和有效性綜合考慮。本研究將HER2陽性晚期ESCC患者分為對照組和研究組，由于病患的特殊性，選取病理較少，兩組各14例，且大部分屬于老年患者，這類患者由于不能手術且身體無法承受化療，故均選用IMRT放療[16]，研究組配合使用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧加奧沙利鉑治療，對兩組進行隨訪觀察，近期治療中，研究組和對照組的RR，DCR分別是78.57%，92.86%和57.14%，78.57%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；遠期治療中，研究組和對照組在一、二年的生存率分別78.57%，64.29%和64.29%，50%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），三年的生存率分別為42.86%和35.57%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），同時研究顯示，研究組的PFS為23個月，優(yōu)于對照組18個月，雖然統(tǒng)計學結果提示兩組患者在一、二、三年的生存率差異不同，但對比對照組研究組患者的生存率更高且PFS更優(yōu)。對比分析兩組患者的不良反應，研究組的不良反應較少，且兩組患者的治療不良反應多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，予以對癥處理后癥狀均明顯緩解。綜上所述，曲妥珠單抗可以提高HER2陽性晚期食管癌患者的RR，DCR且能有效控制不良反應，雖提升一、二、三年生存率不是很明顯，但依舊顯示有效，可在臨床推廣。