氨甲環酸在全膝關節置換術中的應用

朱國帥，朱永林

（濱州醫學院煙臺附屬醫院 關節外科，山東 煙臺 264100）

0 引言

全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）被醫界普遍認為是一種用于治療膝關節晚期慢性病變最有效的臨床治療方法。然而，手術創傷所造成的纖維蛋白溶解會直接造成手術期間出現較多的失血。據有關報道，進行TKA的患者出血量在0.8～1.8L，輸血率在11%～67%[1]。雖然在術中使用了止血帶技術可以有效的降低出血，但是放松了止血帶后卻可能會導致纖溶-凝血機制失衡，導致纖溶系統的過度活躍，從而大大提高了手術期間的出血量，這也促使大多數患者在術后都接受了異體或自身輸血，雖然這種輸血技術比較成熟，輸血目前也比較安全，但是這種輸血技術可能會大大增加感染性疾病和溶血反應的危險，從而直接影響手術效果，并對患者術后康復效果產生不利影響[2]。因此，如何在手術前后進一步減少出血量就變得極其重要。氨甲環酸（TXA）又稱4-氨甲基環己烷酸，是一種賴氨酸的合成氨基酸衍生物，是纖溶酶和纖溶酶原的競爭性抑制劑，TXA可以直接結合到纖溶酶原中的賴氨酸位點，以促進凝塊的穩定性，從而有效地抑制降解凝塊，達到減少失血量的目標和效果，進而有效地減少TKA圍手術期的失血量[3]。現已有大量的研究表明在TKA中應用TXA是安全有效的，但氨甲環酸給藥途徑、給藥劑量以及頻率仍然有不統一等問題。所以本文就TXA在TKA中的最近一些應用研究進度做一個綜述。

1 TXA在TKA中的給藥途徑

TXA作為一種抗纖溶劑，在有效減少圍術期的失血量上是著名的，自從TXA應用于心胸外科手術后，在其它的外科手術中TXA也逐步地得到了廣泛的研究和應用。目前TXA在TKA的應用可以采用靜脈給藥、關節內局部給藥、口服給藥、靜脈與關節內局部聯合給藥、靜脈與口服聯合給藥等多種給藥方式來進行給藥[4]。盡管TXA在控制TKA中的失血量方面是非常有效，但最適宜的給藥方法、劑量和給藥頻率卻一直成為爭議的焦點。

1.1 靜脈給藥

目前，靜脈滴注是TXA最常見的應用方法之一。TXA最早被應用于TKA就是通過靜脈滴注給藥的，從20世紀90年代起，就已經有一些學者針對TXA靜脈滴注給藥方式展開了研究。有一項研究表明，靜脈滴注TXA僅需5～15min即可直接達到最高的血藥濃度，然后迅速地擴散到關節滑膜組織和滑液中。目前，已經有許多研究表明，靜脈滴注TXA能夠有效地降低TKA術中及手術后失血量，而且不會增加深靜脈血栓等嚴重并發癥的風險。張劍鋒等[5]通過大量研究，發現給予靜脈注射TXA可以明顯地減少手術時患者的出血量和輸血率，達到了降低術中出血的目標。岳辰等[6]也在中國髖、膝關節置換術圍術期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應用方案的專家共識中指出，氨甲環酸能有效減少膝關節置換術圍術期的失血量并降低輸血率，其給藥方式主要為單次靜脈滴注或二次間隔靜脈滴注：①單次給藥法：膝關節置換術切開皮膚前（不用止血帶者）或松止血帶前5～10min氨甲環酸10～20mg/kg或1g靜脈滴注完畢；②二次間隔給藥法：首次給藥同單次給藥法，3h后根據引流情況再次給藥，劑量相同。此外，許多隨機對照試驗也證明，多次給藥相比于單次的給藥更有效，單次給藥與多次靜脈給藥效果對比，兩次給藥可能是有效減少失血量所需的最小劑量。Xie等[7]對151例接受了首次TKA的患者中進行隨機對照試驗，單次靜脈滴注TXA，3小時后再次靜脈注射TXA，或3小時和6小時后再次靜脈滴注TXA，結果表明多次靜脈注射TXA可以有效地降低TKA的失血量及炎癥反應和疼痛。Maniar等[8]對5種不同的給藥途徑進行了臨床研究，對這5種不同的給藥途徑進行了更詳細的分析和比較，結果證實在術前+術中+術后三次靜脈滴注的給藥途徑更能夠明顯地減少患者的失血量。但是尹玉玲等[9]在2018年美國關節置換術使用氨甲環酸的臨床實踐指南解讀指出多次給藥與單次給藥的止血效果沒有明顯差異。因此單次靜脈給藥和多次靜脈給藥，何種方法對于減少患者的失血量更為有效，仍然亟待大樣本多中心隨機對照的實驗分析來明確。

1.2 局部給藥

有研究表明，靜脈注射TXA溶液僅可以使一小部分到達目標組織，而TXA在關節內的局部應用可以使得TXA在關節腔內的血藥濃度快速地達到最高，有利于TXA在組織中的滲透，達到靶器官最大的藥物活性，從而保證出血區域有足夠的時間充分吸收，進而在最大程度上發揮抗纖溶的功效，具有很好的止血作用。因此，TXA的局部應用逐漸受到人們的重視。

Guerreiro等[10]經多年的臨床研究表明，TKA前后經由關節腔內注射TXA不但能夠有效地減少失血，而且還能夠減輕疼痛，改善關節的功能和活動程度。Yang等[11]報道，在手術完成前向關節腔內涂抹0.5gTXA，術后輸血率明顯低于空白的對照組。在Alshyda等[12]的一些臨床研究中，在手術完成之前，將1gTXA（50mL混合鹽液）均勻地噴至關節腔中，術后夾閉引流管30min，與空白對照組的結果相比，可有效地降低術后的引流量。與靜脈給藥方法相比，局部給藥不僅能直接有效地作用于出血區，起到止血的重要功能，同時患者的血藥濃度較低（局部給藥中患者的血藥濃度相當于同等劑量靜脈給藥的70%），而局部給藥與靜脈給藥具有類似的效果。由于局部給藥方法比較便捷且全身吸收量相對少，所以局部用藥方式也許是更佳給藥方法選擇。Rong等[13]在一項動物實驗研究中發現，在膝關節腔內注射TXA可以有效地降低血藥濃度峰值，還可以使藥物的作用時間延長，從而使得藥物所能起到的止血作用遠遠好于靜脈給藥。Lee等[14]經臨床研究發現，在TKA中單純關節內應用TXA比靜脈滴注更能降低手術中出血。Hamlin[15]將1gTXA術前靜脈滴注于3gTXA稀釋成100mL生理鹽水后經引流管局部注射至關節腔內的療效情況進行了綜合分析，局部用藥組的血紅蛋白下降率及輸血率都低于靜脈用藥組。

1.3 口服給藥

盡管靜脈應用TXA和局部應用TXA在有效和安全兩個方面都已經被確認，但其成本相對較高，而且局部使用TXA有在膝關節形成血栓和堵塞引流管的風險。由于口服給藥的形式更加易于獲得和管理，吸收快而完全，因此近年來就有一些學者提議可以口服應用TXA。在許多試驗和薈萃分析中都已經有大量報道，口服TXA在減少失血和降低Hb方面是有效和安全的。在一項針對TKA患者的前瞻性隊列研究中，Perreauh等[16]經過研究發現，TXA在手術前后進行口服能夠有效地減少TKA圍外科手術期的輸血率。在TKA中，口服TXA組和靜脈應用TXA組在Hb下降、輸血率、總出血量、總Hb出血量、住院時間、引流時間、DVT和PE發生率等方面均無明顯差異。但是，關于用口服TXA和用靜脈注射TXA在減少圍手術期出血量方面的區別仍存在爭議。Kayupov等[17]的研究發現靜脈滴注TXA組的患者較口服應用TXA組患者的血紅蛋白（Hb）下降更少。然而，其他研究表明，口服TXA組和靜脈注射TXA組在Hb下降方面無統計學上的差異。Zhang等[18]根據Meta分析認為，在減少TKA失血量的作用上，口服TXA的效果類似于靜脈滴注給藥。Fillingham等[19]采用雙盲對照研究，結果表明，口服組與靜脈滴注組在降低平均血紅蛋白和總出血量方面無差異，但費用明顯低于靜脈滴注組。Wang等[20]在一項雙盲對照研究中，將口服組與局部用藥組進行了比較，并得出了類似的結論，口服組與局部用藥組在總出血量、降低血紅蛋白、凝血常規、臨床療效、血栓形成等方面無明顯差異，但費用明顯低于局部組。雖然口服TXA有效、安全、經濟，但研究較少，仍需大樣本多中心隨機對照試驗。

1.4 聯合用藥

最近一項研究表明，聯合靜脈和關節腔內給藥是最有效的給藥方式之一[21]。許多隨機對照試驗表明，與其他方案相比，在靜脈和關節中聯合應用TXA時，血液保存效果更好[22]。這很可能是因為靜脈滴注的全身效應以及局部靶向特點優勢可以通過TXA的聯合作用得以充分發揮，從而更加有效地減少了手術后的總出血量。岳辰等[6]人認為膝關節置換術切開皮膚前（不用止血帶者）或松止血帶前5～10min氨甲環酸15-20mg/kg或1g靜脈滴注完畢，同時關閉切口前氨甲環酸1～2g局部應用。Lin[23]對120名患者做了一項前瞻性的臨床隨機對照研究，結果顯示，術后第1、3d聯合組總引流量、平均出血量、最大血紅蛋白降下降量均顯著小于局部和對照組。Sridharank等[24]經Meta分析得出，術中靜脈滴注聯合局部注射TXA能有效地減少TKA出血量，而且效果比術前口服聯合局部關節注射TXA、術前靜脈滴注TXA、術前術后靜脈滴注TXA更佳。Wang等[25]對靜脈滴注和局部給藥減少TKA失血的7個隨機對照試驗進行了薈萃分析，提示聯合用藥組優于靜脈滴注TXA或對照組，但聯合用藥組是否能夠優于單獨局部給藥組還有待進一步的研究。其他的研究則聯合了口服給藥和局部給藥兩種給藥方式，結果表明，它比單獨局部使用TXA更有效地減少失血量。Cankaya等[26]提出，口服聯合局部注射TXA也能有效降低TKA的失血。Joris等[27]綜合靜脈、口服和局部給藥三種給藥方式發現，即使是對12個月以前有血栓栓塞史的病人，在TKA中聯合使用TXA，是安全有效的。

2 TXA在TKA中的給藥劑量及頻次

TXA無論是使用靜脈給藥，還是在膝關節腔內局部給藥，或者是口服給藥，都能有效地減少TKA術后出血，但是目前最佳的給藥劑量和藥物使用的最佳時間還沒有辦法達成明確的一致意見。

2.1 靜脈滴注劑量

靜脈滴注是TXA在TKA中最重要的應用，是目前國內外研究較多的方法。許多研究報告單劑量TXA對TKA有效，無論是以固定的均勻劑量（1gm）或體重增加劑量（10～20mg/kg）給藥[28]。Morrison等[29]認為，TKA前可按術前30mg/kg的劑量使用TXA，但TXA的最大用量不應超過2.5g。術前進行單次靜脈注射TXA對于減少失血量雖然起到了良好的效果，但是仍然不足以完全地抑制術后纖溶，而且許多研究都證明，多劑量的使用相比單一劑量更為可取，而兩劑量給藥方案很有可能是能有效減少術后失血量所需要的最小劑量。Xie等[7]進行了一項隨機對照試驗，報告了在術前給藥后3小時和6小時加用10mg/kg的靜脈注射TXA可以進一步抑制術后的纖溶作用。Maniar[8]等認為，在TXA中，圍手術期使用的TXA劑量一般在1g～3g，其最好的給藥方法分別是：在使用止血帶前20min以10mg/kg劑量進行給藥，停用止血帶前15min也用10mg/kg劑量進行給藥，第2次給藥3h后繼續以10mg/kg藥物劑量給藥。Lei等[30]的研究結果表明，在第1次給藥后3h、6h、9h、12h以10mg/kg劑量重復使用TXA的療法效果最好。Zhang[31]等在考慮原發性TKA術后纖溶持續時間的基礎上，切皮前5-10min給予靜脈注射TXA20mg/kg，術后給予3、7、12、18、24h后靜脈滴注1g，結果顯示術后24h有較好的纖溶抑制作用。

2.2 局部給藥劑量

TXA在TKA中局部給藥的臨床效果已通過不同劑量和給藥途徑的研究中被證實，包括在膝關節關閉之前組織浸潤1.5g或3gTXA或者切口注入2gTXA，或通過引流管關節內輸注2gTXA，或者組織浸潤與引流管輸注結合，也有研究表明在TKA中局部使用氨甲環酸的計量超過2g可顯著減少圍手術期總出血量及術后的輸血需求。Yuan等[32]報道局部應用TXA有效性的劑量從1～3g溶于10～100mL的0.9%氯化鈉注射液中，最低濃度為10～20mg/mL。岳辰等[6]認為氨甲環酸在膝關節置換術中的局部應用應在關閉切口前后，局部應用的劑量≥2g或濃度≥ 20mg/mL。

2.3 口服給藥劑量

口服給藥目前研究較少。Bradshaw等人[33]使用了4個1.5g劑量的方案，每6小時給藥一次，前3劑在術前給藥。Yuan等[34]術前2h以20mg/kg劑量口服TXA，術后12h口服相同劑量的TXA。由于相似的方案，目前無法確定最佳方案，TKA中口服TXA的最佳劑量和給藥方式有待于進一步高質量的研究。

3 TXA在TKA中應用的安全性

從理論上來說，在TKA中使用TXA可能會導致靜脈血栓發生率的增加。然而，大多數的研究都表明，使用TXA并不會導致術后深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的發生更為罕見。只有一些研究報道了DVT和PE的發生，然而在統計學上這些差異并不顯著。其他較為少見的不良反應包括出現血腫、瘀斑、感染、呼吸困難及肺炎等，然而沒有直接證據表明這些都是與 TXA的使用相關。

目前大量Meta分析和臨床研究都支持氨甲環酸的安全性。認為TXA在TKA中的應用是有效的，而且它不會增加術后血栓形成的風險。Gillette等[35]回顧性分析2046例首次接受TKA患者的臨床資料，術中靜脈注射TXA，術后常規應用利瓦沙班、華法林等抗凝藥物，結果表明，TXA的應用不會增加下肢深靜脈血栓形成的風險。目前，國際循證醫學也已經確認，TKA圍手術期間的靜脈應用TXA不會增加患者靜脈血栓性栓塞癥的危害和風險，無論是單次給藥還是術后反復給藥，均不會增加靜脈血栓栓塞癥的風險。

目前，大多數關于局部應用TXA的研究都已明確地提示，局部應用TXA不會引起術后DVT和PE的發生，只有少數的研究報道了DVT和PE的發生，但差異無任何統計學意義[36]。Subramanyam等[37]在他們的研究中發現，局部給藥與靜脈給藥在減少TKA失血量方面同樣安全有效；即便對于靜脈血栓栓塞癥的高危人群，減少術后出血也是安全有效的。

Shemshaki等[38]比較局部及靜脈注射TXA后兩組患者的血栓形成情況，發現兩組患者之間無明顯的血栓產生差異。Weng等[39]報道不同的給藥方式、劑量、用藥時間都不會增加DVT和PE的發生率。

4 小結

目前，TXA是一種常用的減少TKA失血量的藥物，其有效性和安全性已得到大量實驗和臨床研究的證實，但最佳給藥方式、劑量和頻率尚不統一。TXA聯合局部靜脈滴注、多次給藥方式是目前較為理想的治療方法，但劑量仍有爭議，有必要進一步探索最佳劑量，以減少安全范圍內的失血，為TXA在TKA中的應用制定最佳方案。