甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯和丙種球蛋白治療難治性狼瘡腎炎的療效研究

楊禎任，吳千麗，楊竹林

（惠陽(yáng)三和醫(yī)院，廣東 惠州 516211）

0 引言

難治性狼瘡腎炎（lupus nephritis LN）是指經(jīng)治療3～4個(gè)月仍未得到改善，若疾病繼續(xù)發(fā)展，則可能發(fā)展為急性腎衰竭，直至造成尿毒癥[1]，因此，制定有效的治療方案是臨床亟待解決的問(wèn)題。糖皮質(zhì)激素+免疫制劑是較為常見(jiàn)的治療方式，主要用藥為甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯，由于甲潑尼龍能有效結(jié)合胞漿內(nèi)特異性受體，從而起到抗炎作用，嗎替麥考酚酯能特異性抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成體途徑中核苷酸活性，以此產(chǎn)生抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用，但上述兩種藥物聯(lián)合治療難以促使機(jī)體產(chǎn)生大量抗體[2]，因此對(duì)提高免疫功能的效果不夠顯著。丙種球蛋白能在短時(shí)間內(nèi)將大量抗體輸入機(jī)體，以此殺滅病毒與細(xì)菌[13]，但將其聯(lián)合上述兩項(xiàng)治療方案應(yīng)用于難治性L(fǎng)N對(duì)提高免疫功能的效果并未明確，基于此，本研究將探討甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯和丙種球蛋白治療難治性L(fǎng)N的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)患者及其家屬同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)將我院2020年3月-2021年7月收治的92例難治性L(fǎng)N患者分組，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=46）和觀察組（n=46）。對(duì)照組男17例，女29例，年齡22～52歲，平均（37.52±10.35）歲，體重42～70kg，平均（57.11±14.23）kg；疾病分型：Ⅲ型18例，Ⅳ型17例，V型11例。觀察組男13例，女33例，年齡22～52歲，平均（37.65±10.28）歲，體重42～70kg，平均（57.23±14.20）kg，疾病分型：Ⅲ型15例，Ⅳ型21例，V型10例。上述資料兩組患者對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中難治性L(fǎng)N診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)藥物治療后3～4個(gè)月未改善癥狀；③心肺功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其余免疫性疾病者；②妊娠、哺乳者；③過(guò)敏性體質(zhì)。

1.2 方法

兩組患者均臥床休息、飲食指導(dǎo)，預(yù)防性使用抗感染藥物。

對(duì)照組：給予甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，甲潑尼龍片（廠家：天津天藥藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：4mg×24片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224）0.5～1.0g/d，每天2次，嗎替麥考酚酯（廠家：湖北濟(jì)安堂藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.25＊40片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20080815）0.75～1.0g/d，每天2次，持續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丙種球蛋白治療，甲潑尼龍片與嗎替麥考酚酯用藥方式同對(duì)照組，丙種球蛋白注射液（廠家：山西康寶生物制品股份有限公司；規(guī)格：5%，50mL；國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004）沖擊治療3～5d，0.4g/kg，每天1次，每月沖擊治療1次。持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組免疫水平、炎癥水平、癥狀改善時(shí)間及不良反應(yīng)。

（1）免疫水平：治療前及治療3個(gè)月后，采集患者清晨空腹血，采用全自動(dòng)血液分析儀（廠家：廈門(mén)海菲生物技術(shù)股份有限公司；型號(hào)：DF50DF50）檢測(cè)血液中C3補(bǔ)體、血白蛋白（ALB）、抗核抗體（ANA）水平，采集尿液行常規(guī)尿蛋白定量檢測(cè)。

（2）炎癥水平：治療前及治療3個(gè)月后，采集患者100毫升靜脈空腹血，在血液中加入單克隆抗體20uL，室溫、避光孵育10min，然后在血液中加500γL溶血素，靜置15min后將500μL稀釋液加入其中，采用流式細(xì)胞儀（廠家：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特；型號(hào)：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特）檢測(cè)血液中白介素-4、白介素-10、白介素-18、γ干擾素水平。

（3）癥狀改善時(shí)間：觀察并記錄皮損減輕、體溫下降及疼痛緩解的時(shí)間。

（4）不良反應(yīng)：觀察兩組患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降、血糖升高、感染、胃腸反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化驗(yàn)指標(biāo)對(duì)比

治療前，觀察組及對(duì)照組C3、ALBANA、尿蛋白定量水平對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組C3、ALB水平均高于對(duì)照組，ANA、尿蛋白定量水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者化驗(yàn)指標(biāo)對(duì)比()

表1 兩組患者化驗(yàn)指標(biāo)對(duì)比()

注：*P＜0.05，與治療前組內(nèi)比較。

2.2 兩組患者免疫水平對(duì)比

治療后，觀察組白介素-4、白介素-10、白介素-18、γ干擾素水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者免疫水平對(duì)比(，pg/mL)

表2 兩組患者免疫水平對(duì)比(，pg/mL)

注：*P＜0.05，與治療前組內(nèi)比較。

2.3 兩組患者癥狀改善時(shí)間對(duì)比

觀察組皮損減輕、體溫下降及疼痛緩解時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者癥狀改善時(shí)間對(duì)比(，d)

表3 兩組患者癥狀改善時(shí)間對(duì)比(，d)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.5 2%）與對(duì)照組（10.86%）對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討論

難治性L(fǎng)N主要出現(xiàn)尿蛋白增加、水腫、高血壓等癥狀[5]，約有20%的患者最終會(huì)發(fā)展為尿毒癥，同時(shí)腎衰竭又是狼瘡腎炎患者死亡最主要的原因之一，因此腎炎治療效果直接影響患者預(yù)后[6]。激素聯(lián)合免疫制劑是現(xiàn)階段最常見(jiàn)的方案，主要藥物為甲潑尼龍+嗎替麥考酚酯，具有抗炎、抑制核苷酸形成、抗擊B細(xì)胞多克隆抗體產(chǎn)生，但此種治療方案僅對(duì)機(jī)體出現(xiàn)的異常物質(zhì)予以消除，并不能促使機(jī)體產(chǎn)生抗體，因此對(duì)提高免疫，改善癥狀及檢驗(yàn)指標(biāo)水平的效果不佳[7]。丙種球蛋白是臨床常用的免疫制劑，將其注射入人體主要是將大量抗體輸入受者，使之在短時(shí)間內(nèi)從無(wú)免疫或低免疫狀態(tài)達(dá)到暫時(shí)性免疫保護(hù)的狀態(tài)，降低變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[8]，若將其聯(lián)合甲潑尼龍和嗎替麥考酚酯應(yīng)用于難治性L(fǎng)N患者或許對(duì)提高免疫、改善癥狀及檢驗(yàn)指標(biāo)水平的效果更佳。

本研究顯示，觀察組C3、ALB水平均高于對(duì)照組，ANA、尿蛋白定量水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.52%）與對(duì)照組（10.86%）對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯和丙種球蛋白治療難治性狼瘡腎炎可顯著改善免疫水平，且不增加藥物不良反應(yīng)。嗎替麥考酚酯屬免疫制劑，可在短時(shí)間內(nèi)水解為酶酚酸，從而選擇性阻礙鳥(niǎo)嘌呤核苷酸形成，阻礙有絲分裂反應(yīng)中T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗增殖作用[9]。甲潑尼龍屬于糖皮質(zhì)激素，作用于機(jī)體時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)效的抗炎作用，從而抑制巨噬細(xì)胞受體及血小板抗體作用，以此減輕血小板損傷[10]。丙種球蛋白也屬免疫制劑，可通過(guò)快速補(bǔ)充機(jī)體抗體而產(chǎn)生短暫性免疫，難治性L(fǎng)N主要是因免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)的沉積造成腎臟的損害，血管內(nèi)皮受到侵害出現(xiàn)一系列變態(tài)反應(yīng)，血液循環(huán)中產(chǎn)生的抗ds-DNA自身抗體與相應(yīng)抗原產(chǎn)生復(fù)合物，從而沉積于腎小球，同時(shí)它能直接與腎臟中沉積的抗原相結(jié)合或結(jié)合腎小球內(nèi)的抗原以形成復(fù)合物，以此造成腎臟的損害，因此在對(duì)機(jī)體補(bǔ)充丙種球蛋白時(shí)可促使機(jī)體產(chǎn)生抗體，從而殺滅病毒、細(xì)菌，減輕變態(tài)反應(yīng)，減少對(duì)腎臟的損害，降低尿蛋白水平。在馬明銘等[11]肺炎研究的文章中表明，丙種球蛋白中含有血清中含有的抗體，因此與甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯聯(lián)合用藥過(guò)程中并不能產(chǎn)生抑制機(jī)體免疫的作用，從而不增加藥物不良反應(yīng)。

本研究顯示，觀察組白介素-4、白介素-10、白介素-18、γ干擾素水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組皮損減輕、體溫下降及疼痛緩解時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯和丙種球蛋白治療難治性狼瘡腎炎可顯著降低炎癥水平，縮短癥狀改善時(shí)間。可能是因?yàn)楸N球蛋白能快速通過(guò)靜脈補(bǔ)充血清中原有的抗體，從而增強(qiáng)及抵抗外源物質(zhì)侵害機(jī)體的作用，通過(guò)大量IgG血管上皮產(chǎn)生的免疫復(fù)合物相競(jìng)爭(zhēng)，提供抗病毒抗體及中和抗體，降低血管內(nèi)皮的損傷，減輕炎癥反應(yīng)，從而縮短體溫、皮損及疼痛緩解時(shí)間[12]。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯和丙種球蛋白治療難治性狼瘡腎炎可顯著顯著提高免疫力，降低炎癥水平，縮短癥狀改善時(shí)間，且不增加藥物不良反應(yīng)。