動脈粥樣硬化的新型危險因素研究進展

張楚寧 耿思琦 張文麗 閆佳妮 董佳寧 劉國榮

摘要：動脈粥樣硬化是動脈硬化最常見、最重要的一種類型，也是心腦血管疾病的病理基礎。目前全球有接近20億人存在頸動脈粥樣硬化，僅中國就有2.7億人有頸動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化的病因尚不明確，但存在多種危險因素，除傳統危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、性別、年齡外，隨著醫學研究的深入與流行病學大數據的輔助，一些新型危險因素如c-反應蛋白、同型半胱氨酸以及高尿酸血癥等也對動脈粥樣硬化的疾病發展產生了影響。本文將對近年來動脈粥樣硬化新型危險因素的相關研究做簡要綜述。

關鍵詞：c-反應蛋白;同型半胱氨酸;高尿酸血癥;動脈粥樣硬

【中圖分類號】 R972+.6 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--01

動脈粥樣硬化的發生和發展是一個復雜的慢性炎癥性過程，可引起一系列相關的心腦血管疾病，極大地危害了人們的健康。動脈粥樣硬化的發生機制至今不清，主要有脂源性學說、致突變學說、損傷應答學說、受體缺失學說。脂質和細胞積聚，引起單核細胞和血管平滑肌細胞的吞噬，吞噬后的細胞容易破裂，刺激纖維組織增生，形成纖維斑塊進一步形成粥樣斑塊，累及大、中動脈，造成管腔狹窄和閉塞，引發動脈供應區域的病變，造成嚴重后果。以下是3種危險因素的研究。

1. c-反應蛋白與動脈粥樣硬化

c-反應蛋白是一種炎癥介質，當機體有發熱性疾病 、各種炎癥和創傷時可檢測到CRP明顯升高 ，是反應人體炎癥最敏感的指標之一。許多研究表明動脈粥樣硬化與CRP密切相關。CRP對內皮細胞產生影響：Devaraj 等研究發現，CRP 可以促進內皮微粒和循環中內皮細胞的產生，促使內皮功能紊亂。CRP還可以使NO合成減少參與動脈粥樣硬化的形成。Verma等研究發現CRP可以抑制NO合酶（eNOS）而使N0合成減少。N0作為關鍵的內皮源性血管舒張因子，在維持血管的張力和反應性方面起重要作用。N0的降低可以導致血小板激活、血栓形成、損害凝血平衡以及引起血管炎癥等。CRP可以激活補體系統參與動脈粥樣硬化的形成。Griselli等通過直接注射人CRP到動物體內發現 CPR可使心肌梗死范圍增大 40%。而消除補體則可完全消除這一效應，從而證實人CRP和補體激活是缺血性心肌損傷的主要介質。此外CRP可與脂蛋白結合，激活補體系統，產生大量炎癥介質，釋放氧自由基，造成血管內膜損傷、血管痙攣及不穩定斑塊脫落，加重動脈粥樣硬化。

2.同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化

血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高被認為是動脈粥樣硬化的一大危險因子，但對于其機制的研究卻一直有待考究。Hcy水平已經被證明與動脈狹窄程度成正向相關，并證明了Hcy與另一可能促進動脈粥樣硬化的疾病-背景代謝綜合征（MetS）存在著緊密聯系，這也從側面證明了Hcy水平與動脈粥樣硬化的關系。內皮細胞活化和功能障礙以及脂質氧化，免疫系統的激活可能是動脈粥樣硬化的主要病理過程，具體包括刺激平滑肌細胞生長和遷移，減緩內皮細胞生長和內皮細胞松弛以及降低高密度脂蛋白的合成功能。早在2005年一項研究就表明HHcy動物會誘發內皮功能障礙并加速內皮功能的損傷以促進動脈粥樣硬化的產生而對平滑肌的研究也已有多年，Pei-Yu Chen等人的研究表明血管平滑肌細胞（SMC）成纖維細胞生長因子（FGF）受抑制后會促進SMC向可收縮表型轉化并降低動脈粥樣硬化的發生。而脂質的氧化也與動脈粥樣硬化中斑塊的穩定性存在直接聯系，通過促進脂質的降解會增加動脈粥樣硬化的穩定性。隨著不斷研究，我們逐漸發現并證實了HHcy在動脈粥樣硬化中的致病機理，并且發現HHcy可能會成為體外預測例如動脈粥樣硬化，心肌病的目標因子。此外，最近的研究表明HHcy還可能與年輕人患心肌梗死（MI）存在相關聯系，并會造成急性心肌梗死患者生存率的下降。

3.高尿酸血癥與動脈粥樣硬化

高尿酸血癥是導致動脈粥樣硬化的一個重要危險因素，尿酸通過影響氧化應激和各種細胞內信號級聯這兩種方式促進動脈粥樣硬化。從氧化應激方式看：尿酸通過影響XOR（黃嘌呤氧化還原酶）和線粒體在誘導氧化應激中起作用。XOR（黃嘌呤氧化還原酶）是尿酸的催化和限速酶，被轉錄翻譯為XDH（黃嘌呤脫氫酶），可在翻譯后轉化為XO（黃嘌呤氧化酶）。XO（黃嘌呤氧化酶）在生理條件下通過在血管內皮細胞中產生 ROS 來預防感染。發生動脈粥樣硬化時，XO 本身的表達在斑塊中增加，XO積累導致 ROS 增多;XO活性的增加導致ROS 的爆發、中性粒細胞的吸引和組織損傷的誘導。ROS 誘導小動脈平滑肌細胞中單核細胞趨化蛋白-1 （MCP-1） 遷移、增殖和產生，此外還可以通過氧化NO使其失去生理活性，推動了動脈粥樣硬化的發展。除XOR外，線粒體功能障礙會誘導血管內皮細胞衰老和凋亡，高濃度的尿酸導致線粒體活性氧增加和線粒體損傷，影響動脈粥樣硬化的發展。從細胞內信號通路來看：尿酸本身可能會激活多種細胞內信號通路（如激活 p38 MAPK 和 ERK級聯，抑制AMPK，PI3K），從而導致炎性細胞因子、粘附因子和趨化因子的產生，調節細胞增殖和凋亡，從而導致動脈粥樣硬化的發展。研究表明，內皮細胞凋亡、脂質積累和轉運、巨噬細胞自噬、表型轉變、平滑肌過度增殖以及參與炎癥反應的粘附分子的表達都涉及 PI3K 信號傳導。可能的機制與誘導巨噬細胞自噬，增強斑塊的不穩定性相關。因此，PI3K 及其信號通路可能是治療動脈粥樣硬化的理想靶點。

4.展望

動脈粥樣硬化是多種因素共同作用的結果，是心血管疾病的重要病因。通過對誘發危險因素的深入研究，對臨床醫學預防治療動脈粥樣硬化提供了思路和方法，可有效降低發病率以及積極提高居民生活健康水平。

參考文獻：

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[2]李翼，吳鵬，彭文夕，等.線粒體損傷與動脈粥樣硬化的研究進展[J].生命的化學. 2018，（05）89-92.

基金項目：河北省中醫藥管理局、河北省衛計委（項目編號2018166、20170891），大學生創新創業訓練項目（x2020125、x2021314）