地西他濱聯合三氧化二砷方案對骨髓增生異常綜合征化療患者免疫功能的影響

張玉芝，謝石云，孫影

（單縣中心醫院血液內科，山東 菏澤 274300）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一類源于人體造血干細胞的克隆性血液疾病，以多系或一系白細胞減少、病態造血及容易轉化為急性髓系白血病為主要生理、病理特征[1-2]。臨床研究[3]指出，表觀遺傳學（主要是DNA 甲基化異常）是促使MDS 發生、發展的主要因素。因此，應采用去甲基化藥物恢復人體的腫瘤抑制基因功能，繼而達到逆轉MDS進展，有效控制MDS病情，提升MDS化療療效的目的。地西他濱屬于臨床廣泛應用的去甲基化藥物，用于MDS治療具有一定效果。但也有研究[4]指出，在地西他濱的基礎上聯合三氧化二砷治療MDS，可增強治療效果。基于此，本研究旨在探討地西他濱聯合三氧化二砷治療MDS化療患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月至2020 年1 月本院收治的40 例MDS 化療患者作為研究對象，采用抽簽法將患者分為對照組和實驗組，每組20例。對照組男13 例，女7 例；年齡43～76 歲，平均（59.76±9.43）歲；病程1～6 年，平均（3.67±1.34）年；病理分型：MDS-難治性貧血伴原始細胞增多Ⅰ型（refractory anemia with excess blasts，RAEB-Ⅰ）12 例 ，MDS-RAEB-Ⅱ8 例。實驗組男 12 例，女 8 例；年齡42～76 歲，平均（59.47±9.31）歲；病程 1～5 年，平均（3.43±1.32）年；病理分型，MDS-RAEB-Ⅰ11 例，MDS-RAEB-Ⅱ9 例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：患者均符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》[5]中MDS的診斷標準；體質狀態評分為0～2 分；具備良好的認知能力與溝通能力，可配合完成研究；患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：預計生存時間＜4個月的患者；治療依從性差的患者；合并腦卒中、心肌梗死等嚴重心腦血管疾病的患者；合并嚴重肝腎功能障礙的患者；中途退出研究的患者。

1.3 方法 對照組采用地西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20130067，規格：50 mg）單一化療，第1～5天，藥物用量為每次20 mg/m2，每天1次，靜脈滴注，1 h內完成。實驗組采用地西他濱+三氧化二砷（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20080664，規格：5 mg）聯合化療，地西他濱用藥方法同對照組，10 mg 三氧化二砷+500 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，第1～7 天，靜脈滴注時間控制在3 h。每4 周為1 個周期，兩組患者最少治療4 個周期。

1.4 觀察指標 比較兩組化療療效、1年生存率、免疫功能指標及不良反應發生情況。①化療療效：基于《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）》[6]制定化療療效評定標準，將其分為完全緩解、部分緩解、病情穩定、病情發展，完全緩解為癥狀體征均消失且骨髓原始細胞比＜5%；部分緩解為癥狀體征均改善且骨髓原始細胞比相較于治療前下降幅度≥50%；病情穩定為癥狀體征均改善且骨髓原始細胞比相較于治療前下降幅度＜50%；病情發展為癥狀體征無變化或加重且骨髓原始細胞比相較于治療前下降幅度＜20%或有升高現象。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②免疫功能指標：于化療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，置入含有乙二胺四乙酸二鈉的真空采血管中進行抗凝處理，輕輕搖勻后，4 h內應用FACSC alibur 流式細胞儀（美國B-D公司）檢測成熟T淋巴細胞（CD3+）、輔助性T淋巴細胞（CD4+）、抑制性T淋巴細胞（CD8+），計算輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值（CD4+/CD8+）。③不良反應，包括消化道反應、感染、骨髓抑制、肝功能損傷。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以“”表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療療效及1 年生存率比較 實驗組治療總有效率（65.00%）、1年生存率（45.00%）均高于對照組（30.00%、15.00%），差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組化療療效及1年生存率比較[n（%）]

2.2 兩組化療前后免疫功能指標比較 化療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義；化療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于化療前，CD8+水平低于化療前，且實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組化療前后免疫功能指標比較（）

表2 兩組化療前后免疫功能指標比較（）

注：CD3+，成熟T淋巴細胞；CD4+，輔助性T淋巴細胞；CD8+，抑制性T淋巴細胞；CD4+/CD8+，輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值。與本組化療前比較，aP＜0.05

組別對照組實驗組t值P值化療后1.02±0.34a 1.38±0.35a 3.299 0.002例數20 20 CD3+（%）化療前55.21±6.78 55.39±6.89 0.083 0.934化療后59.23±7.59a 65.67±7.57a 2.687 0.012 CD4+（%）化療前26.54±4.78 26.43±4.72 0.073 0.942化療后30.67±3.68a 35.12±3.79a 3.767 0.001 CD8+（%）化療前33.89±6.57 33.99±6.66 0.048 0.962化療后30.79±4.45a 26.01±4.22a 3.486 0.001 CD4+/CD8+化療前0.91±0.32 0.90±0.31 0.100 0.921

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組消化道反應、感染、骨髓抑制、肝功能損傷等不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

隨著臨床醫療手段改進，新藥逐步上市，并在臨床中得到應用。地西他濱是一種經美國食品藥品監督管理局正式批準的用于MDS 治療的藥物，藥物適應證是基于國際預后積分系統評估為中危-1、中危-2 以及高危MDS[7]。我國部分醫師對地西他濱治療效果已經達成基本共識，如地西他濱單一用藥5 d 化療方案可用于高危MDS 治療，并可獲得一定臨床療效[8]。地西他濱屬于去甲基化藥物，可改善MDS 患者的自然病程；合適劑量的地西他濱可有效修補人體DNA 甲基轉移酶，阻滯腫瘤細胞周期，減少DNA 損傷，促使腫瘤細胞凋亡；還可利用去甲基化作用影響基因表達，并對細胞分化造成影響，達到抑制腫瘤的作用，激活人體免疫機制。

有研究[9]指出，三氧化二砷與地西他濱聯合應用，可有效抑制人體增殖SKM-1 MDS 細胞株的作用，促使腫瘤細胞凋亡，還可下調人體Bcl-2/Bax 水平。聯合用藥還對部分腫瘤細胞具有一定的誘導凋亡、誘導分化、下調端粒酶活性及抗血管新生等多種作用。三氧化二砷屬于劇毒類礦物中藥，臨床主要借助藥物以毒攻毒的特點進行治療。目前，三氧化二砷已被美國食品藥品監督管理局批準應用在MDS 治療中，可輔助部分患者擺脫輸血依賴，藥物安全性、耐受性比較理想。但要充分發揮三氧化二砷的應用價值，還需要在應用期間利用甲基化被解毒，才能保證臨床療效。劉應彬等[10]研究指出，老年中高危MDS 患者采用地西他濱聯合三氧化二砷化療，治療有效率明顯更高（57.14%vs.26.13%），且藥物具有較高的安全性保障，不會增加患者的化療不良反應。本研究結果顯示，實驗組治療總有效率為60.00%、1 年生存率為45.00%均高于對照組的40.00%、15.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）；化療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于化療前，CD8+水平低于化療前，且實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，與上述研究結果類似。提示三氧化二砷聯合地西他濱用于MDS 化療中，可提高化療療效及1年生存率，提高患者免疫功能，且不增加不良反應。

綜上所述，三氧化二砷與地西他濱聯合用于MDS 化療效果顯著，可提高化療效果及1 年生存率，改善患者免疫功能，安全性較高，值得臨床推廣應用。