非小細胞肺癌靶向治療相關肝損傷情況及其早期標志物的臨床價值研究

魯志兵，占志強，曾建倫，黃行志，李瑞娟，彭濟勇

（江西省萍鄉市人民醫院腫瘤科，江西 萍鄉 337000）

肺癌是目前全球病死率第一的癌癥，我國肺癌的發病率約占全球的40%，且呈上升趨勢，嚴重威脅患者的生命安全[1]。根據組織學分類可將肺癌分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，其中NSCLC占肺癌總數的80%左右[2]。NSCLC 早期可采用手術切除，中晚期只能進行放化療治療。但近年來，肺癌化療研究并未取得突破性進展，且具有較為嚴重的不良反應。隨著醫療水平的不斷進步，靶向治療的出現不僅為肺癌治療提供了新選擇，還將其治療提高到分子水平，取得了較好的臨床療效[3]。但靶向藥物治療也存在一定的不良反應，如增高患者心臟毒性風險，誘發肝損傷[4]。基于此，本研究選取本院收治的90 例NSCLC患者作為研究對象，旨在探究非小細胞肺癌靶向治療相關肝損傷情況及其早期標志物預測早期肝損傷的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月至2021年1月本院收治的90 例NSCLC 患者作為研究對象，按治療方式分為單純化療組（A 組）、單純靶向組（B 組）和靶向化療聯合組（C 組），每組30 例。A 組男12 例，女18 例；年齡26～80 歲，平均（61.45±11.34）歲；腺癌 22 例，鱗癌 6 例，腺鱗癌 2 例；TNM 分期：Ⅰ期 11例，Ⅱ～Ⅲ期 15 例，Ⅳ期 4 例。B 組男 17 例，女 13例；年齡30～82 歲，平均（59.76±11.67）歲；腺癌23例，鱗癌5例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ～Ⅲ期 16 例，Ⅳ期 4 例。C 組男 10 例，女 20 例；年齡28～81歲，平均（60.59±10.97）歲；腺癌21例，鱗癌7例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ～Ⅲ期14例，Ⅳ期4例。3組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 均符合《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2018.V6）》[5]和《非小細胞肺癌2017版NCCN治療指南中文版》[6]中NSCLC 相關診斷標準。經細胞學或組織病理學檢查確診；預期生存期≥3 個月；經證實表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGRF）基因等突變且接受過分子靶向治療藥物治療；患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 妊娠期或哺乳期女性；存在嚴重心、腎等功能障礙；合并其他惡性腫瘤或影響血清腫瘤標志物疾病；合并嚴重并發癥。

1.2.3 剔除及脫落標準 治療期間接受其他治療影響研究療效；由于患者自身因素無法完成治療。

1.3 方法

1.3.1 A 組 實施腫瘤基礎治療+化療治療（PP 方案）。500 mg/m2培美曲塞（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20080169，規格：0.5 g）中加入100 ml 0.9氯化鈉溶液靜滴，每次10～15 min，每3周重復1次，治療過程需補充葉酸和維生素B12，治療前1 d、當日和治療后次日口服地塞米松（廣東南國藥業有限公司，國藥準字H44024618，規格：0.75 mg×100片/瓶）每次4 mg，每天2次，同時在75 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國家準字H20023461，規格：20 mg）中加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液靜滴，并給予止吐和水化處理。均第1 天給藥，21 d 為1 個治療周期，治療過程中根據患者化驗指標給予抗感染治療。

1.3.2 B 組 實施腫瘤基礎治療+靶向藥物治療。根據患者基因檢測狀況選擇個性化靶向藥物，如口服吉非替尼[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465，規格：0.25 g×10 片/盒]，每次 250 mg，每天1 次；口服埃克替尼（貝達藥業股份有限公司，國藥準字20110061，規格：0.125 g×21 片/盒），每次125 mg，每天3 次；口服厄洛替尼（上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20193262，規格：0.15 g×7片/盒），每次150 mg，每天1次，連續治療4～8個月，耐藥后出現T790M突變的患者更改為奧希替尼（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20180027，規格：80 mg×30 片/盒），每次 80～40 mg，每天 1 次；ALK/ROS-1突變患者選擇克唑替尼（美國Pfizer Inc，注冊證號H20130076，規格：0.25 g×60粒/盒），每次250 mg，每天2次；HER2表達患者選擇阿法替尼（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20203459，規格：40 mg×7片/盒），每次40 mg，每天1次。

1.3.3 C組 實施腫瘤基礎治療+靶向藥物治療+化療治療。培美曲塞+鉑類化療治療同B組，間隔3周為1 個周期，治療4 個周期，最后一次化療結束后2周口服TKI 藥物進行維持治療，靶向藥物治療同A組，連續治療4～8個月。

1.4 藥物肝損傷分級 ①1 級輕度肝損傷：血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）出現可恢復性升高，總膽紅素（total bilirubin，T-Bil）＜2.5×ULN（2.5 mg/dl或42.75μmol/L），且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＜1.5，多數患者可適應或有乏力、厭食、右上腹痛、黃疸、皮疹等癥狀。②2級中度肝損傷：血清ALT和/或ALP升高，T-Bil≥2.5×ULN，或T-Bil無升高，但INR≥1.5，患者臨床癥狀加重。③3級重度肝損傷：血清ALT和/或ALP升高，T-Bil≥5×ULN（5 mg/dl 或 85.5 μmol/L），可能伴有INR≥1.5，患者臨床癥狀更重，需要住院治療。④4級急性肝衰竭：血清ALT 和/或ALP 水平升高，TBil≥10×ULN（10 mg/dl 或171 μmol/L），或每天升高1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0 或凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）＜40%，可同時出現腹水或肝性腦病；或與藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）相關的其他器官功能衰竭。

1.5 觀察指標 ①比較3組相關肝損傷情況。②分別于治療前（T0）及治療后1個月（T1）、治療后2個月（T2）、治療后3個月（T3）和治療后6個月（T4）采患者清晨空腹靜脈血，并采用丙酮酸氧化酶法檢測肝損傷傳統指標，包括ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase，GT）；采用酶聯免疫法檢測肝損傷新型指標，包括谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）、對氧磷酶-1（paraoxonase-1，PON-1），操作步驟按試劑盒說明進行；丙酮酸氧化酶法試劑盒購自上海茁彩生物科技有限公司，貨號：ZCS0378，GLD 試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，貨號：ML076495，PON-1 試劑盒購自上海欽誠生物科技有限公司，貨號：QC14576。③分析早期標志物評估早期肝損傷的靈敏度和特異性。靈敏性=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%；特異性=真陰性例數/（假陽性例數+真陰性例數）×100%。

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以“”表示，采用t檢驗，多組比較采用F檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義；早期標志物診斷藥物性肝損傷采用ROC 曲線，AUC 值＞0.5 時，AUC越接近于1，說明診斷效果越好；AUC＝0.5時，說明無診斷價值；AUC＜0.5 時不符合真實情況，在實際中極少出現。

2 結果

2.1 3 組相關肝損傷情況比較 C 組肝損傷1 級發生率（16.67%）低于A 組（33.33%）和B 組（50.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）；C組肝損傷2級、3級發生率均稍高于A組、B組，但組間比較差異無統計學意義，見表1。

表1 3組相關肝損傷情況比較[n（%）]Table 1 Comparison of related liver injury among the three groups[n(%)]

2.2 3 組不同時間肝損傷早期標志物水平比較T0時，3 組ALT、AST、GT、GDH、PON-1 水平比較差異無統計學意義；T1～T4時，3 組 ALT、AST、GT、GDH 水平逐漸下降，且 T1～T3時，上述4 項指標均高于T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）；T1～T4時，3組PON-1水平逐漸上升，但T1～T4時，PON-1水平均低于T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）；T4時，A組、C 組ALT、AST、GDH 水平均高于T0時，GT 水平低于T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）；T1～T4時，C組ALT、AST、GDH水平均高于A組、B組，且A組高于B組，C組PON-1水平低于于A組、B組，且A組低于B組，差異有統計學意義見（P＜0.05），見表2。

表2 3組肝損傷早標志物水平比較（）Table 2 Comparison of early markers of liver injury among the three groups()

表2 3組肝損傷早標志物水平比較（）Table 2 Comparison of early markers of liver injury among the three groups()

注：ALT，丙氨酸氨基轉移酶；AST，天冬氨酸氨基轉移酶；GT，谷氨酰轉肽酶；GDH，谷氨酸脫氫酶；PON-1，對氧磷酶-1；T0，治療前；T1，治療后1個月；T2，治療后2個月；T3，治療后3個月；T4，治療后6個月。與本組T0時比較，aP＜0.05

T4 ATL（U/L）組別A組T1 AST（U/L）GT（U/L）T3 T1T4T1T2例數30 T3 T2 T4T2T3 B組30 30 C組F值P值T0 25.45±4.36 24.30±2.23 26.25±3.46 2.41 0.10 151.07±13.32a 149.45±10.32a 178.56±14.89 47.63＜0.001 11.65±3.38a 10.64±4.37 12.54±3.24a 1.98 0.14續表118.43±12.43a 116.33±9.41a 150.23±10.95a 89.47＜0.001 50.98±8.32a 48.43±7.21a 68.32±8.43a 54.83＜0.001 26.32±3.35a 24.87±4.23 27.43±8.67a 1.42 0.25 T0 24.61±3.46 23.28±2.65 25.38±2.76a 1.08 0.35 151.43±19.67a 132.06±18.34a 172.49±22.32a 30.13＜0.001 138.34±19.05a 112.67±14.45a 153.95±20.39a 39.60＜0.001 70.46±18.29a 50.35±12.54a 89.44±16.35a 45.30＜0.001 26.38±4.30a 25.45±3.76 27.65±5.66a 1.70 0.19 T0 20.34±3.64 19.36±4.65 20.54±3.47 0.77 0.47 183.45±13.34a 171.57±11.37a 201.64±16.36a 35.91＜0.001 163.65±13.34a 152.38±14.83a 173.54±12.46a 18.24＜0.001 110.34±9.56a 98.35±10.54a 122.36±8.45a 47.36＜0.001組別A組B組C組F值P值GDH（U/L）例數30 30 30 PON-1（U/ml）T0T1T2T3T4T0T1T2T3T4 151.45±10.56a 152.47±9.64a 150.58±10.47a 0.26 0.77 7.45±2.82 7.56±3.02 7.74±2.64 0.08 0.92 30.54±12.63a 27.36±10.56a 39.46±12.65a 8.22 0.001 19.87±9.46a 17.34±9.66a 29.64±10.62a 12.85＜0.001 14.45±7.90a 10.68±6.34a 20.08±8.67a 11.33＜0.001 9.37±4.78a 9.84±4.39 10.59±5.65a 0.46 0.63 176.34±17.55 178.53±17.45 175.45±17.57 0.25 0.78 130.55±12.34a 135.37±10.56a 98.54±18.71a 58.75＜0.001 143.51±19.21a 150.43±13.45a 105.53±12.43a 74.66＜0.001 156.76±11.48a 160.37±12.39a 143.56±15.54a 13.38＜0.001

2.3 肝損傷早期標志物診斷藥物性肝損傷的價值ALT 的診斷靈敏度為83.4%，特異度為50.1%；AST的診斷靈敏度為78.6%，特異度為65.0%；GT的診斷靈敏度為71.9%，特異度為74.0%；GLDH 的診斷靈敏度為62.0%，特異度為81.1%；PON-1 的診斷靈敏度為85.8%，特異度為54.1%；5 項指標聯合檢測的診斷靈敏度為93.0%，特異度為63.2%，5 項指標聯合檢測的診斷靈敏度均高于5項指標單獨診斷的靈敏度（P＜0.05），見表3、圖2。

表3 早期標志物診斷藥物性肝損傷的價值Table 3 Value of early markers in the diagnosis of drug-induced liver injury

3 討論

藥物性干損傷是臨床癌癥化療和靶向治療過程中一種常見的并發癥，不僅影響患者肝功能，還會延長治療時間，導致患者病情加重，嚴重威脅患者的生命安全[7-9]。目前臨床上缺少特異性生物標志物，藥物性肝損傷僅依靠排除法進行診斷，存在一定的診療誤差，因此，尋找藥物性肝損傷的早期生物標志物非常關鍵，也是目前臨床研究的熱點[10-11]。目前臨床上，常用的肝損傷血清標志物包括ALT、AST、GT等傳統標志物和GLDH、PON-1等新型標記物[12]。

本研究結果表明，C組肝損傷1級發生率（16.67%）低于A組（33.33%）和B組（50.00%），差異有統計學意意義（P＜0.05），提示化學、靶向和靶向聯合化學治療都可能引發肝損傷，其靶向聯合化療治療更易引發程度更重的肝損傷。此外，本研究結果表明，與T0比較，T1～T4時，3 組肝損傷早期標志物 ALT、AST、GT、GLDH 水平均上升，PON-1 水平均下降，T1～T4時，C 組 ALT、AST、GDH 水平均高于 A 組、B組，且A組高于B組，C組PON-1水平低于于A組、B組，且A組低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明ALT、AST、GT、GLDH、PON-1可反映靶向治療相關肝損傷狀況。本研究結果還顯示，5 項指標聯合檢測的診斷靈敏度均高于5項指標單獨診斷的靈敏度（P＜0.05）。說明早期標志物對于靶向治療致相關肝損傷的診斷價值較高。

圖1 早期標志物診斷藥物性肝損傷的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of early markers in the diagnosis of drug-induced liver injury

綜上所述，非小細胞肺癌靶向治療、化學治療和靶向聯合化學治療均可能導致肝損傷，其中靶向聯合化學治療引發肝損傷的可能性更大，程度更重；ALT、AST、GT、GLDH、PON-1 可反映治療相關肝損傷的情況，具有一定的診斷價值，可為NSCLC靶向治療中早期防治肝損傷提供參考。