長期使用華法林抗凝的非瓣膜性房顫患者圍手術/操作期使用NOAC 橋接的抗凝方案研究

張杜梟，黃雪晴，酈明芳*

南京醫科大學第一附屬醫院 1 藥學部；2 心血管內科，南京 210029

卒中高風險的非瓣膜性房顫患者需要長期抗凝。該類患者可選擇的抗凝藥物，從經典的藥物華法林，到近年來的非維生素K 拮抗劑的口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）都能降低患者栓塞風險。基于長期抗凝的安全性和有效性，許多指南[1-3]對NOAC 的推薦級別高于華法林。近幾年，NOAC 在我國的使用呈現逐漸增多的趨勢；但因經濟原因，仍有多數患者以華法林作為首選抗凝藥物[4]。

華法林主要經由肝臟代謝，半衰期長達36～42h[5]。因此，華法林停用后到其抗凝效果完全消失需要一定時間。故在圍手術/操作期，為減少出血風險，需提前5～7 天停用華法林。在停藥期間，華法林抗凝效果會逐漸減弱，患者的栓塞風險隨之增加。此外，在長期抗凝的患者中，突然停用抗凝藥物可能引起反跳性的高凝狀態[6]。基于以上考慮，臨床實踐一般在圍手術/操作期使用肝素類藥物進行橋接抗凝過渡。低分子肝素半衰期較短，量效關系明確，是常用于橋接抗凝過渡的肝素類藥物。但針對某些行日間手術/操作的患者，若采用肝素類非口服藥物進行橋接抗凝，存在操作繁瑣等種種不便，注射用藥也會增加患者的痛苦。基于上述情況，對使用華法林的非瓣膜性房顫患者，擬采取NOAC 代替肝素類藥物進行橋接抗凝，并探究此方案的可行性。

1 資料與方法

本研究為單中心、前瞻、觀察性研究，已通過了醫院倫理審查委員會的評估（倫理審批文號：2014-SR-113），且所有患者簽署了書面知情同意書。

1.1 研究對象

入選2018 年6 月到2021 年5 月在本院抗凝門診就診，擬行擇期手術/操作的需長期抗凝的非瓣膜性房顫患者。

納入標準：①年齡≥18 歲的非瓣膜性房顫患者，CHA2DS2-VASc 積分≥2 分的男性或≥3 分的女性，長期服用華法林抗凝（≥0.5 年）并接受抗凝聯合門診長期管理；②行創傷較小的侵入性手術/操作，但經手術/操作醫生評估后仍要求停用抗凝藥物；③自愿使用NOAC 進行橋接抗凝，并能簽署知情同意書。

排除標準：①入選前30 天內發生過活動性出血；②有NOACs 過敏史；③近90 天內發生過卒中、TIA 等栓塞事件；④近90 天內發生過深靜脈血栓、肺栓塞等栓塞事件。

1.2 研究方法

收集患者的基本信息；手術/操作3 月內的肌酐清除率（以Cockcroft-Gault 計算）；6 個月內華法林抗凝的TTR（time in therapeutic range,TTR）。

確定圍手術/操作的具體日期。患者在接受手術/操作前7 天復查血PT-INR 值，若患者PT-INR在2.0～3.0，停用華法林1～2 天后開始NOAC 抗凝；若患者INR<2.0，則當天即可開啟NOAC 抗凝；手術/操作前1 天停藥，手術/操作完成后，當天或第二天重啟NOAC，并與華法林重疊治療，華法林劑量與手術/操作前劑量一致，合用3 天后，停用NOAC，操作結束后7 天復查INR。NOAC 可以選擇達比加群酯110 mg bid 或利伐沙班15 mg qd。為了方便患者理解并遵從醫囑，臨床藥師向患者發放抗凝藥物調整指導卡片。因本研究中患者接受的均為低出血風險手術/操作，遵循指南[7]，手術/操作當天或第二天即重啟NOAC。NOAC 劑量的選擇依據指南推薦[7]及實際臨床出血風險。

1.3 觀察指標

觀察患者在圍手術/操作期（使用NOAC 期間）的栓塞事件與出血事件。栓塞事件包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）、體循環栓塞、肺栓塞、深靜脈血栓栓塞。出血事件包括大出血、臨床相關的非大出血事件及小出血事件。本研究采取血栓和止血國際協會（ISTH）對大出血的定義，符合以下任意1 條即為大出血：①血紅蛋白下降>2 g·dL-1；②輸注全血或濃縮紅細胞成分血≥2 個單位；③關鍵部位出血；④死亡。臨床相關的非大出血事件定義為不符合大出血定義，但導致患者住院接受藥物或手術治療或抗凝方案的改變。雖發生了出血，但不符合大出血或臨床相關的非大出血事件的定義，則被定義為小出血事件。

次要終點：操作前1 周以及操作后1 周的PTINR 值。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析。連續變量符合正態分布者以平均數±標準差（）表示，不符合正態分布者以中位數（四分位數間距）表示；分類變量以頻數（百分數）來表示。

2 結果

2.1 基線資料

2018 年8 月至2021 年5 月，共納入患者21例，平均年齡（70.8±8.5）歲，女性占9 例（42.9%），平均CHA2DS2-VASc 評分為（3.0±1.0）分，平均HASBLED 評分為（1.4±0.7）分，僅1 例評分為3 分；所有患者近半年服用華法林INR 控制的平均TTR 是72.6%±13.1%，見表1。

表1 患者基本情況表（n=21）

2.2 研究對象手術/操作期抗凝情況

手術/操作類型分別為腸鏡4 例（其中合并息肉摘除3 例），胃鏡3 例（其中合并取上皮組織1 例），拔牙8 例（拔1 顆牙5 例，拔3 顆牙3 例），眼科相關手術3 例，皮膚科相關手術3 例；使用達比加群酯110 mg bid 進行橋接13 例，使用利伐沙班15 mg qd 進行橋接8 例，見表2。

表2 患者手術/操作期及橋接抗凝情況

所有患者圍手術/操作期均未發生栓塞與出血事件，在手術/操作結束30 天后也未見栓塞與出血事件。所有患者在手術/操作前7 天時的INR 為2.09±0.41，相關手術/操作結束后7 天時的INR 為1.98±0.51，經t 檢驗，前后INR 對比無顯著性差異，P=0.51。其中有12 例在術后1 周時INR 未達標（INR 在2.0～3.0），占比57.1%；有7 例在術后1 周時INR 未達到1.8～3.0，占比33.3%。

3 討論

長期抗凝的患者，在面臨侵入性操作時，通常需要對圍手術/操作期的抗凝方案進行調整，一般使用低分子肝素進行橋接抗凝。針對拔牙、胃腸鏡等微創操作，眾多指南明確推薦可不停用抗凝藥物進行操作[1，2]；但在實際醫療中，根據臨床實際情況，仍有操作醫師考慮出血風險，停用抗凝藥物。在本研究中，探索使用NOAC 代替低分子肝素進行橋接的可行性，最終結果顯示，在圍手術/操作期以及隨后的30 天內，均未發生血栓與出血事件，同時患者在圍手術/操作期前后的INR 基本保持穩定；術前有3例患者INR 不達標，術后1 周有12 例患者INR 未達到2.0～3.0，有7 例患者INR 未達到1.8～3.0；術后INR 不達標的原因可能是術后華法林治療時間相對較短，其療效暫未穩定。

NOAC 是近年來應用逐漸廣泛的一類抗凝藥物。相較華法林，NOAC 主要經過腎臟排泄，藥物半衰期短，起效和失效速度較快，藥代動力學也更加穩定。在圍手術/操作期，對于腎功能正常的患者，NOAC 的停藥時間一般短于華法林，縮短抗凝空白期、降低栓塞風險的同時，也有利于降低出血風險。

在RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE 和ENGAGE AF-TIMI 48 的相關亞組研究[8～11]以及PAUSE研究中[12]，對于NOAC 圍手術/操作期的使用有如下認識：第一，相較華法林，NOAC 在圍手術/操作期使用是安全有效的；第二，鑒于NOAC 的半衰期較短，圍手術/操作期無需使用肝素進行橋接；第三，NOAC在圍手術/操作期的使用需評估患者的腎功能以及出血風險。同時相關指南給出明確建議[3]，使用NOAC 抗凝的患者，在圍手術/操作期無需使用肝素類藥物。因此，對于使用NOAC 的患者，在圍手術/操作期無需橋接抗凝，對于一些低出血風險的手術/操作，甚至無需停藥。

基于上述原因，故選擇使用NOAC 作為橋接抗凝藥物，實際上是在圍手術/操作期進行了抗凝藥物的轉換，利用NOAC 半衰期短、起效與失效均迅速的特性，盡可能平衡患者的出血與栓塞風險。同時結合對出血風險的考慮，制定了相關抗凝方案。從試驗結果看，無一例在圍手術/操作期發生嚴重的栓塞事件與出血事件，術后一周患者INR 基本滿意、且術后30 天內也無不良事件發生，抗凝整體安全有效。這相較傳統的肝素橋接有著以下優勢：①潛在治療的經濟性；②治療的方便性，NOAC 口服更加方便，避免了低分子肝素需要皮下注射的痛苦，減輕了相關費用，同時減少了患者、往返醫院次數。本研究也存在一定的不足，如納入患者數量較小，同時也需要隨機對照研究來進一步驗證此方案。

綜上，結合我國目前長期抗凝多選擇華法林的情況，對于非瓣膜性房顫患者，采取NOAC 代替肝素類藥物在圍手術/操作期進行橋接抗凝，是具有一定可行性的，此方案在便捷性和經濟性上具備一定的潛力，值得深入的探究。