噴霧干燥技術(shù)在固體分散體制備中的應(yīng)用

亢思瑩，顧宙輝，黃 鑫*

1 中國藥科大學(xué) 藥物科學(xué)研究院，南京 210009；2 上海復(fù)星星泰醫(yī)藥科技有限公司，上海 200120

噴霧干燥是一種工業(yè)中較常見的干燥技術(shù)，可將溶液、乳液或懸浮液干燥為固態(tài)粉末或顆粒[1]。自1865 年最初用于蛋白處理，隨著深入地研究，噴霧干燥技術(shù)更加成熟，應(yīng)用范圍更加廣泛，目前已應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化工等多個領(lǐng)域[2]。在醫(yī)藥領(lǐng)域中噴霧干燥主要用于中藥提取液干燥和制粒[3]、制備微囊微球[4]、制備固體分散體。

自1961 年固體分散技術(shù)首次用于提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度以來，諸多研究者對其進(jìn)行了廣泛深入的研究，進(jìn)一步證明將難溶性藥物制成固體分散體是提高其溶解度和溶出速率最具應(yīng)用潛力的方法之一[5]。噴霧干燥法具有干燥效率高、可工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。該制備的固體分散體（spray dried dispersion，SDD）上市產(chǎn)品見表1[6]。

表1 采用SDD 的上市產(chǎn)品代表

1 噴霧干燥技術(shù)簡介

1.1 噴霧干燥的關(guān)鍵步驟

噴霧干燥法（spray drying，SD）主要分為4 個步驟[7]。①噴霧溶液制備：以制備溶液為例，制備時將原料藥與載體或其它輔料充分溶解在溶劑系統(tǒng)中，常用溶劑有水、乙醇、丙酮等。配制溶液時應(yīng)注意控制加料速度，尤其對于粘性溶液，需避免粉末團聚，粉末團塊需較長時間才能溶解，影響工藝效率及順暢性。②霧化：溶液通過噴嘴產(chǎn)生可快速干燥的受控尺寸的高比表面積液滴[8]。霧化方式、溶液性質(zhì)等都會影響霧化過程。③干燥：霧化液滴與加熱的干燥氣體接觸以除去溶劑并產(chǎn)生干燥的顆粒。④物料收集：通過旋風(fēng)分離器分離溶劑蒸汽和固體顆粒，收集產(chǎn)品。優(yōu)化旋風(fēng)分離器的幾何形狀和壓降可提高產(chǎn)品收集效率。

1.2 載體

在固體分散體中，載體與藥物應(yīng)高度均勻，具有良好的混溶性。采用不同性質(zhì)的載體材料可達(dá)到不同的釋放效果。研究表明，載體在改善藥物溶解度和抑制重結(jié)晶上有重要作用[9]。用于制備固體分散體的載體種類及其代表物見表2[10]。

表2 載體種類及其代表物

Soluplus（聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物）是一種聚乙烯類聚合物載體，具有增溶、析晶、空間穩(wěn)定、助懸等作用，可制備緩釋固體分散體。研究表明，Soluplus 主要通過藥物和聚合物分子間相互作用抑制藥物重結(jié)晶，維持固體分散體過飽和狀態(tài)，增加水難溶性藥物溶解度。Song B 等[11]采用Soluplus 制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體以改善其藥物吸收，與采用PEG 6000、F68、PVP VA64 載體相比，Soluplus 與穿心蓮內(nèi)酯形成氫鍵，藥物釋放基于載體控釋機制，極大增加了藥物溶出度。盡管目前上市產(chǎn)品多采用聚合物載體，但相信隨著技術(shù)改進(jìn)，非聚合物載體可充分發(fā)揮其優(yōu)勢，促進(jìn)未來固體分散體制劑產(chǎn)品的開發(fā)。介孔碳作為一種新興無機納米載體，具有高比表面積、高孔隙率和良好的生物相容性，在藥物遞送系統(tǒng)中具有廣泛的應(yīng)用前景。作為固體分散體載體其高比表面積，可以增強疏水性分子的藥物溶解度，高孔隙率的介孔碳表面可吸附藥物分子，防止無定形固體分散體重結(jié)晶，增加固體分散體的穩(wěn)定性。

1.3 設(shè)備介紹

噴霧干燥設(shè)備有多種霧化方式，但本質(zhì)上均需使液體和周圍氣體之間高速對流交換。霧化器根據(jù)使用的能量類型可分為離心式霧化器、氣流式霧化器、壓力式霧化器。在制藥工業(yè)中，最常用的是離心式和壓力式霧化器，它們使用簡單、易于清潔、能夠處理多種進(jìn)料。表3 列出了各種霧化器的優(yōu)缺點，可根據(jù)進(jìn)料溶液性質(zhì)及固體分散體目標(biāo)粉末特性，選擇適宜的霧化器，以達(dá)到預(yù)期生產(chǎn)目的。

表3 霧化器類型及優(yōu)缺點

2 影響固體分散體質(zhì)量的關(guān)鍵因素

無定形固體分散體能極大改善藥物溶解度，但由于處于高能態(tài)，具有不穩(wěn)定性，易重結(jié)晶，從而影響藥物吸收。因此對于無定形固體分散體，在獲得較高溶解和溶出性能的同時，也要關(guān)注其穩(wěn)定性。在評價固體分散體性質(zhì)時，篩選出的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有晶型、粒徑、形態(tài)、水分、溶劑殘留等。其中晶型、水分、溶劑殘留易引起藥物的重結(jié)晶，對穩(wěn)定性有較大影響。而影響固體分散體關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素有：

2.1 處方因素

溶劑、藥物和載體是固體分散體處方的三個基本要素。藥物種類多樣，理化性質(zhì)及體內(nèi)吸收特點各異，應(yīng)針對藥物特點選擇合適的載體及溶劑。

2.1.1 溶劑溶劑選擇應(yīng)考慮對藥物和載體的溶解度及安全性。常用的溶劑包括水、乙醇、丙酮、二氯甲烷等。應(yīng)盡量少用有機溶劑，當(dāng)難溶性藥物在水中溶解度較低時，可在水中加入適量毒性較小、沸點較低的有機溶劑。低沸點溶劑可降低干燥溫度，降低產(chǎn)品中溶劑殘留量。

固含量影響固體分散體粒徑及粒徑分布。當(dāng)溶液濃度較低時，噴霧形成小粒徑液滴，所得粉末較圓且細(xì)，濃度較高的溶液會導(dǎo)致顆粒中空和表面粗糙，產(chǎn)品具有較高的孔隙率和密度[6]。野德武[12]采用噴霧干燥技術(shù)制備氧化硅微球，研究了不同固含量對粒徑分布的影響，發(fā)現(xiàn)隨著固含量增加，微粒粒徑增大，當(dāng)固含量增加到10%時，顆粒粒徑分布不均，存在少量大粒徑微粒，證明固含量會影響固體分散體粒徑及粒徑分布。此外，高固含量液體可能粘度較大，導(dǎo)致進(jìn)料難以霧化，堵塞噴槍口，影響工藝順暢性，工業(yè)生產(chǎn)考慮節(jié)約成本會采用高固含量，但應(yīng)同時考慮產(chǎn)品的粉體特性及工藝可行性。

2.1.2 載體載體的種類和用量均會影響固體分散體質(zhì)量屬性。載體的高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、溶解特性、與藥物分子間相互作用力都會影響固體分散體的溶解度、溶出和穩(wěn)定性[13]。甚至同種載體不同型號之間的理化性質(zhì)差異也可能對溶出和抑晶性有顯著影響。載體用量應(yīng)考慮多方面因素，在滿足溶出要求時，也應(yīng)兼顧產(chǎn)品收率及成本。

隨著研究深入，多組分固體分散體逐漸受到關(guān)注，這是由一種或多種藥物分散在兩種或兩種以上載體中的固體分散體，其中載體不僅在改善藥物釋放、改善藥物對生物膜的滲透性方面發(fā)揮作用，且能夠增加保存期內(nèi)的系統(tǒng)穩(wěn)定性[14]。

2.2 工藝因素

將噴霧干燥過程細(xì)分為霧化和干燥兩個步驟。其中霧化參數(shù)包括霧化壓力和噴速；干燥參數(shù)包括進(jìn)口溫度、出口溫度、風(fēng)量、冷凝溫度。

2.2.1 霧化過程液滴尺寸是影響固體分散體粒徑的重要因素，液滴尺寸的大小與噴速和霧化壓力密切相關(guān)，在溶液濃度和噴速相同時，較高的霧化壓力可得到較細(xì)的干燥顆粒。當(dāng)霧化壓力相同時，較快的噴速可能導(dǎo)致干燥后的顆粒粒徑變大。同時，較快的噴速可能導(dǎo)致霧滴密度增加，進(jìn)而增加能量傳遞阻力，降低液滴干燥效率，使溶劑殘留增加。

2.2.2 干燥過程溫度影響固體分散體的粒徑及形態(tài)、密度和溶劑殘留，控制干燥參數(shù)對制備固體分散體至關(guān)重要。霧滴干燥分為兩個階段：一是霧滴與干燥氣體接觸后溶劑立即從液滴表面蒸發(fā)的初始自由蒸發(fā)干燥階段；二是載體結(jié)皮后液滴干燥受阻，干燥速度減慢階段[15]。當(dāng)液滴干燥溫度較高時，顆粒內(nèi)部的蒸氣壓將使顆粒膨脹，導(dǎo)致顆粒具有“空心球”形態(tài)，這種形態(tài)通常具有較低堆密度和良好的壓實性；當(dāng)溫度明顯低于溶劑沸點時，則顆粒將保持其表面積，但會塌陷為“癟葡萄干”形態(tài)，產(chǎn)品發(fā)生較高堆密度和較低壓實性。“空心球”和“癟葡萄干”顆粒代表了噴霧干燥過程產(chǎn)生顆粒形態(tài)的兩個極端[16]。溫度除了影響顆粒形態(tài)及粒徑外，實驗還發(fā)現(xiàn)較高的進(jìn)口溫度可使出口溫度增加，進(jìn)而減少殘留溶劑，減少干燥室內(nèi)壁粘附的粉末，增加產(chǎn)品收率。干燥過程中風(fēng)量增加，可改善旋風(fēng)分離效果，也可降低溶劑殘留。總之，干燥溫度的設(shè)定不僅與氣液比相關(guān)，同時需保證噴霧干燥工藝的順暢性，進(jìn)而還可控制產(chǎn)品的粒徑和溶劑殘留量。

盡管閉式噴霧干燥器中的冷凝器可從循環(huán)氣體中回收溶劑，但仍將含有大量的溶劑蒸汽，它將使液滴干燥速率降低，致使溶劑殘留量增高，且濕顆粒會黏壁，使產(chǎn)品收率降低。提高冷凝效率不僅可減少溶劑殘留量，還可提高產(chǎn)品收率。

噴霧干燥過程是一個較復(fù)雜的過程，液體和氣體流量與干燥溫度互相影響，最終決定固體分散體的粒徑、形態(tài)、堆密度和溶劑殘留等，影響制劑溶出和穩(wěn)定性。噴霧干燥關(guān)鍵工藝參數(shù)可通過實驗設(shè)計方法優(yōu)化，使產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。

3 噴霧干燥工藝放大過程的困難和挑戰(zhàn)

在噴霧干燥工業(yè)化生產(chǎn)中，為保證最終產(chǎn)品質(zhì)量與實驗室階段相近，需要重點關(guān)注固體分散體的粒徑。在噴霧干燥工藝放大時，保證霧化液滴大小與實驗室階段一致是最主要、也是最困難的步驟。霧化液滴的大小與許多因素有關(guān)，如氣體速度、噴嘴孔徑、噴射角度、液體速度等。在使用二流體霧化器進(jìn)行噴霧干燥時，霧化液滴大小與氣液質(zhì)量比相關(guān)。研究表明，霧化氣流的增加可使氣流的相對速度和剪切力增加，導(dǎo)致液滴粒徑減小[17]。在噴霧干燥工藝放大過程中，可能會出現(xiàn)意外停機，其原因與進(jìn)料霧化不當(dāng)和產(chǎn)品過度堆積有關(guān)。

3.1 霧化不當(dāng)

霧化不當(dāng)?shù)脑颍孩贋樵黾赢a(chǎn)品顆粒的粒徑，在二流體噴嘴中使用低霧化壓力，霧化不良形成的液滴較大，掉落于干燥室形成濕團塊而堵塞干燥室排出管。②霧化器堵塞：當(dāng)溶液粘度較大或固含量較高時，由于低速霧滴瞬間干燥，在噴嘴處成膜或堆積。當(dāng)出現(xiàn)堵槍時，應(yīng)注意匹配噴速、霧化壓力及干燥溫度等，當(dāng)仍不能解決時，應(yīng)考慮降低固含量或減小料液粘度。

3.2 產(chǎn)品堆積

產(chǎn)品可能會堆積在干燥室、旋風(fēng)分離器、輸送管道的壁上或噴嘴頂端，其原因有：①產(chǎn)品粘性：具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的材料表現(xiàn)出粘性，易于堆積在設(shè)備壁上。堆積程度與粉末中的溶劑含量、粉末的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以及產(chǎn)品暴露的干燥溫度有關(guān)。在相同的出口溫度下可降低冷凝器溫度或噴速，以較低的溶劑飽和度操作，或是提高風(fēng)量，減少粘附性。②噴嘴粘粉：一些在噴嘴周圍渦流中的液滴可能會與噴嘴尖端碰撞，使得液滴在其周圍干燥，粘附在噴嘴周圍，積聚的粉末可能會干擾噴霧的形成，例如使未完全干燥的液體掉落到干燥室，粉末團聚沉積，最終阻塞設(shè)備管路。對此，可配制額外的與噴嘴尖端同心的附加氣流，以防止液滴在噴嘴高度碰撞，或使用帶有防胡須帽的噴嘴，以減少堆積發(fā)生的沉積面積。

4 小 結(jié)

噴霧干燥具有極高的干燥效率、生產(chǎn)制備的連續(xù)性、溫和的干燥溫度，使其成為制備無定形固體分散體的理想方法。在使用噴霧干燥制備固體分散體時，需要根據(jù)原料藥的性質(zhì)選擇合適的溶劑、載體及固含量，以達(dá)到理想的效果。在噴霧干燥過程中，需要關(guān)注液滴霧化、干燥溫度、噴液速度等對固體分散體性質(zhì)的影響。目前已上市多種采用噴霧干燥工藝制備的固體分散體制劑產(chǎn)品，證明該技術(shù)有較好的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力。隨著新型聚合物的發(fā)展和工藝優(yōu)化以及設(shè)備改進(jìn)，相信未來會有更多難溶性藥物應(yīng)用噴霧干燥固體分散技術(shù)。