地舒單抗治療絕經(jīng)后婦女骨質疏松的快速衛(wèi)生技術評估

陳 月，王 鵬，李理總，黃 琳，張海英

北京大學人民醫(yī)院 藥劑科，北京 100044

衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）是利用循證醫(yī)學和衛(wèi)生經(jīng)濟學的方法，對衛(wèi)生技術的技術特性、有效性、安全性、經(jīng)濟性和社會適應性進行系統(tǒng)評價，為衛(wèi)生、醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術的科學信息和循證依據(jù)[1]。HTA 作為一種快速決策工具，通過簡化HTA/系統(tǒng)評價方法和流程，快速達到上述獲益目標。

地舒單抗是目前唯一上市的RANKL 抑制劑，2010 年首次在歐盟上市，并被批準用于治療骨折高風險的絕經(jīng)后女性和男性骨質疏松癥，2020 年6 月在我國獲批上市，2021 年3月納入國家醫(yī)保報銷。

《圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女骨質疏松防治專家共識》[2]選擇推薦美國內分泌學會《ENDO 絕經(jīng)后女性骨質疏松癥的藥物治療臨床實踐指南》：骨折風險高的絕經(jīng)后女性，初始治療可選用雙膦酸鹽類、破骨細胞分化因子抑制劑（地諾單抗）或特立帕肽，以上藥品不能耐受或者不易獲得，也可應用選擇性雌激素受體調節(jié)劑、降鈣素等。

有研究結果顯示，地舒單抗可增加骨密度，降低骨折的風險；但也有研究持相反的結論。地舒單抗作為進入國內市場不久的RANKL 抑制劑，為骨質疏松癥的治療提供了一種新的 “武器”。我國臨床工作者對地舒單抗的應用經(jīng)驗尚不多，對其進行快速衛(wèi)生技術評估能夠幫助臨床和決策者提供該品臧否的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準研究對象為絕經(jīng)后骨質疏松患者;干預措施為地舒單抗，對照措施為安慰劑或其他抗骨質疏松藥治療；結局指標：有效性結局指標為骨折、骨密度，安全性結局指標為不良反應、因不良反應中止用藥、嚴重不良反應、嚴重感染與惡性腫瘤風險；文獻類型為HTA 報告、系統(tǒng)評價（systematicreview，SR）/薈萃分析（Meta 分析）和經(jīng)濟學研究。

1.1.2 排除標準數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文數(shù)據(jù)的文獻;動物實驗、綜述等文獻。

1.2 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library 等 英文數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻，同時檢索國內外HTA 機構官方網(wǎng)站，并回溯納入文獻的參考文獻。以 “地舒單抗”、“denosumab”、“骨質疏松”、“Osteoporosis”作為關鍵詞進行全文檢索或者主題檢索，必要時限定文獻類型，檢索起止時間為建庫至2021 年5 月31 日。

1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價

由2 位研究者嚴格按照納入、排除標準獨立完成文獻檢索、篩選、文獻質量評價和資料提取，然后交叉核對，如遇分歧則討論解決或咨詢第3 位評價者。資料提取的主要內容包括：研究基本信息（作者、文獻年份）、研究設計類型、納入研究數(shù)、病例數(shù)、患者類型、藥物治療方案（干預措施、對照措施）、結局指標、研究結果和結論等。對于HTA 報告，采用國際衛(wèi)生技術評估機構網(wǎng)絡INAHTA 制定的 “HTA checklist”評價其質量；對于SR/Meta 分析，采用AMSTAR 量表評價其質量；對于經(jīng)濟學研究，采用CHEERS 量表（consolidated healtheconomic evaluation reporting standards）評價其質量。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用描述性分析方法對研究結論進行定性匯總分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

對數(shù)據(jù)庫檢索共納入文獻3502 篇，除閱讀文獻標題和摘要進行初篩，初篩得到112 篇文獻。進一步獲取全文進行復篩，最終納入系統(tǒng)評價／Meta 分析7 篇，經(jīng)濟學研究7 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

納入的7 篇系統(tǒng)評價為英文文獻[3-9]，其中5 篇是中國學者的研究[3，4，6-8]；5 篇將雙膦酸鹽作為對照，2 篇網(wǎng)狀Meta 分析。系統(tǒng)評價/Meta 分析的基本特征見表1。文獻總體質量良好。

表1 納入文獻的SR/Meta 分析的基本特征及質量評價

納入7 篇經(jīng)濟學研究[10－16]，分別來自加拿大、意大利、西班牙、日本、美國、澳大利亞，發(fā)表年限為2009～2021 年，均采用馬爾可夫模型，研究角度包括全社會角度、醫(yī)療服務體系和支付方，對照措施主要為雙膦酸鹽類藥物。納入文獻的基本特征見表2。文獻總體質量良好。

表2 納入文獻的經(jīng)濟學研究的基本特征

3 關于地舒單抗和對照藥物的有效性、安全性、經(jīng)濟性指標比較

3.1 骨折風險

有4 篇文獻[3，7-9]結果顯示，與雙膦酸鹽等對照藥相比，在骨折風險上，無顯著性差異。有1 篇文獻[4]結果顯示，在預防椎體骨折方面，依替膦酸優(yōu)于地舒單抗（OR=0.72；95%CI：0.32～1.4；P＜0.05），唑來膦酸優(yōu)于地舒單抗（OR=088；95%CI：0.54～1.4；P＜0.05）；有1 篇文獻[5]結果顯示，在預防椎體骨折方面地舒單抗優(yōu)于雷奈酸鍶、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉；有1 篇文獻[6]結果顯示，在減少椎骨骨折方面地舒單抗優(yōu)于阿侖膦酸鈉（OR=1.67；95%CI：1.06～2.67；P＜0.05），地舒單抗優(yōu)于利塞膦酸鈉（OR=1.84；95%CI：1.16～2.92；P＜0.05）；有1 篇文獻[5]結果顯示，在降低腕骨骨折方面地舒單抗優(yōu)于依替膦酸鈉（RR=0.004；95%CI：0.00～1.2）。

3.2 骨密度情況

有3 篇文獻[3，8，9]結果顯示，與雙膦酸鹽等對照藥相比，在增加骨密度方面，地舒單抗優(yōu)于雙膦酸鹽類藥物（P<0.05）。地舒單抗治療組[3]在全髖關節(jié)骨密度變化（MD=1.05%；95%CI：0.85～1.26；P=0.000）、股骨頸骨密度變化（WMD=1.06%；95%CI：0.79～1.32；P=0.000）、腰椎骨密度變化（WMD=1.55%；95%CI：1.09～2.02；P=0.000）、三分之一橈骨骨密度變化（WMD=0.83%；95%CI：0.34～1.31；P=0.000）均顯著增加。

3.3 安全性情況

與雙膦酸鹽對照藥相比，有5 篇文獻[3，4，7-9]結果顯示，在不良反應發(fā)生方面無顯著性差異。有2 篇文獻[3，9]結果顯示，因不良反應而中止服用藥物方面無顯著性差異。有4 篇文獻[4，7-9]結果顯示，嚴重不良事件方面無顯著性差異。有3 篇文獻[7-9]結果顯示，腫瘤與死亡數(shù)量方面無顯著性差異。有2篇文獻[7，8]結果顯示，感染方面無顯著性差異。

3.4 經(jīng)濟學評價

納入的7 篇文獻，1 篇來自加拿大，1 篇來自意大利，2 篇來自日本，1 篇來自美國，1 篇來自西班牙，1 篇來自澳大利亞。有5 篇研究[12-16]認為，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢。日本的研究[16]表明，意愿支付值為US$50，000，與阿侖膦酸鈉相比，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢，ICER=US$40，241；美國的研究[13]表明，意愿支付值為$100，000，與阿侖膦酸鈉相比，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢，ICER=US$16，888；澳大利亞[14]的研究表明，意愿支付值為AUD$100，000，與阿侖膦酸鈉相比，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢，ICER=AUD$246，749。加拿大于2019 年[10]的研究顯示，當意愿支付值在CAN$3751～66，285 時，阿侖膦酸鈉更具有成本效果優(yōu)勢，意愿支付值大于CAN$1，290，000 時，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢；當意大利[11]的研究顯示，阿侖膦酸泡騰片更具有成本效果優(yōu)勢；加拿大[10]于2017 年對70～74 歲的絕經(jīng)期后骨質疏松女性的研究顯示，當意愿支付值為CAN$50，000 時，阿侖膦酸更具有成本效果優(yōu)勢。

4 討論

地舒單抗在歐盟和美國5 個方面獲批適應癥，分別為：①治療高骨折風險絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥；②治療高骨折風險男性骨質疏松癥，以增加骨量；③治療高骨折風險男性和女性糖皮質激素誘導的骨質疏松癥；④接受雄激素剝奪療法的高骨折風險非轉移性前列腺癌男性，以增加骨量；⑤接受芳香化酶抑制劑療法的高骨折風險乳腺癌女性，以增加骨量[8]。地舒單抗在中國于2020 年6 月獲批的適應癥為:用于骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質疏松癥。在絕經(jīng)后婦女中，本品可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。

本研究共納入7 篇Meta 分析（7 篇英文）、7 篇經(jīng)濟學研究（7 篇英文）。在治療絕經(jīng)后婦女骨質疏松時，與雙膦酸鹽相比，地舒單抗并不降低骨折風險，能夠更大幅度提高腰椎、髖部、股骨頸的骨密度，在不良反應方面因不良反應中止用藥、嚴重不良反應、嚴重感染與惡性腫瘤風險等，差異均無統(tǒng)計學意義；有文獻顯示，在預防新的椎體骨折方面依替膦酸與唑來膦酸優(yōu)于地舒單抗，地舒單抗優(yōu)于雷奈酸鍶、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉；在降低上臂骨折方面，利塞膦酸優(yōu)于地舒單抗。

在經(jīng)濟性方面：納入的7 篇文獻，有5 篇認為地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢。有1 篇文獻認為，意愿支付值在CAN$3751～66，285 加元時，阿侖膦酸鈉更具有成本效果優(yōu)勢，意愿支付值大于CAN$1，290，000 加元時，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢；有1 篇文獻認為，阿侖膦酸泡騰片更具有成本效果優(yōu)勢；有1 篇文獻認為，意愿支付值為CAN$50，000 時，阿侖膦酸更具有成本效果優(yōu)勢。但上述經(jīng)濟學研究均為國外研究，結合我國實際，如絕經(jīng)后女性選擇地舒單抗治療5 年，具體方案：60 mg 地舒單抗,每半年注射一次，單價：623.53 元/支，5 年藥品費用合計6235.3 元；如選擇阿侖膦酸鈉腸溶膠囊治療5 年，具體方案：70 mg 阿侖膦酸鈉腸溶膠囊，每周口服一次，單價58.46 元/膠囊，5 年藥品費用合計15，199.6 元。與阿侖膦酸鈉治療方案相比，地舒單抗更具有成本優(yōu)勢。地舒單抗對骨質疏松性骨折手術植入物的影響，尚未有大樣本循證醫(yī)學研究。有小規(guī)模臨床研究表明，老年骨質疏松癥患者全髖關節(jié)置換術后、兩周內啟用地舒單抗治療，一年后假體周圍骨量較安慰劑組增加；但缺乏地舒單抗降低假體松動發(fā)生率、提高假體置換手術療效的長期證據(jù)。

由于本研究為快速HTA，對納入文獻研究僅作定性分析，且文獻研究的時間較早、數(shù)量較少，結果具有一定的局限性。

綜上所述，地舒單抗安全性良好，在減少椎體骨折方面尚未得出一致的結論，在增加骨密度方面優(yōu)于雙膦酸鹽類；在經(jīng)濟性方面，大部分文獻認為與雙膦酸鹽相比，地舒單抗更具有成本效果優(yōu)勢，但結論尚未一致，仍需結合意愿支付值作進一步評估。