華法林預防肝移植術后人工血管重建的下腔靜脈血栓有效性及安全性研究*

杜 瑤，陳大宇，彭 進，孫倍成**

1 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學部，南京 210008；2 南京臨床藥學中心，南京 210008；3 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 肝膽胰中心，南京 210008

活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）和劈離式肝移植（split liver transplantation，SLT）手術有效緩解了供肝資源緊缺的問題[1，2]，通暢的肝靜脈流出道是LDLT 或SLT 良好預后的重要影響因素[3]。目前利用人工血管替代下腔靜脈進行肝臟流出道重建，已逐漸被認為是LDLT 或SLT 較為安全的選擇。然而該類患者術后形成人工血管血栓風險較高，如何預防重建血管內血栓形成尚缺乏指南或共識的指導?，F(xiàn)將12 例經(jīng)人工血管重建下腔靜脈的LDLT 或SLT 受者、對使用華法林預防人工血管血栓的有效性及安全性進行研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2018 年1 月到2020 年12 月在南京鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心行LDLT 或接受右半肝的SLT 共12 名肝臟移植受者的臨床資料。納入標準：①為上述時間段行LDLT 或SLT 的患者；②術中使用人工血管重建下腔靜脈。排除標準：①年齡<18歲；②術后生存時間＜1 個月；③隨訪信息不全者。

患者住院期間通過HIS 系統(tǒng)收集患者信息，包括年齡、性別、BMI、原發(fā)疾病、Chil-Pugh 評分及Carprini 評分、用藥情況及國際標準化比值、B 超或CT 檢查結果；出院后通過門診及電話隨訪收集用藥、國際標準化比值及B 超或CT 的信息，術后90 天進行Padua 評分。截止時間為2021 年6 月30 日。

1.2 抗凝治療

使用人工血管重建下腔靜脈的肝臟移植受者，術后均接受抗凝治療。術后第1 周內開始皮下注射低分子肝素，并動態(tài)監(jiān)護患者引流、大小便顏色、皮膚及血流動力學指標，如出現(xiàn)凝血功能異常或出血現(xiàn)象則停用低分子肝素。待血流動力學穩(wěn)定后開始服用華法林，起始劑量每日3 mg。于國際標準比值（INR）達到1.5 時停用低分子肝素，之后經(jīng)驗性控制INR 在1.5～2.0。華法林劑量調整方案參考《華法林抗凝治療專家共識》并結合臨床實踐，具體做法：服用華法林每天監(jiān)測INR 值，從第3天根據(jù)INR 調整劑量，如INR＞2.5 則停用華法林；若2＜INR＜2.5 則減少華法林劑量25%～50%；INR＜1.5，則增加華法林劑量25%～50%；直到INR 達到治療目標并維持至少2 天。此后每周監(jiān)測1 次，出院后每次復查要監(jiān)測INR。

抗凝治療的有效性評估以人工血管通暢性（人工血管未形成血栓）、累積通暢率表示，安全性評估以出血事件發(fā)生率表示。

1.3 人工血管通暢性評估

在入組患者肝臟移植術中使用人工血管（Dacron）替代肝后下腔靜脈，并與移植肝臟的肝右靜脈、肝中靜脈V8 段分支和肝短靜脈斷端進行吻合，在保證吻合確切的基礎上，盡量減少人造血管的長度，一般為4～5 cm。術后1 周每2～3 d 行超聲檢查，術后14、30、90、180、360、720、1080 d 行B 超或CT 檢查，評估人工血管通暢性。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS for Windows 26.0 版軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)以（M±SD）表示；非正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)以[P（P25、P75）]表示。人工血管累積通暢率使用Kaplan-Meier 法計算。

2 結果

2.1 患者臨床資料

共納入12 例肝臟移植受者，8 例行LDLT，4 例行SLT（右半肝）。男性11 例，女性1 例，年齡（47.92±7.88）歲。原發(fā)疾病為急性肝衰竭2 例，乙型肝炎肝硬化4 例，肝細胞癌4 例（1 例合并自身免疫性肝炎），酒精性肝硬化2 例。術后第2 日Caprini 評分為5～9分，術后90 天Padua 評分為0～1 分。見表1。

表1 患者臨床資料

2.2 抗凝治療效果

12 例肝臟移植受者中位隨訪時間744.5 天（見表2），1 例術后118 天因肺部感染、急性腎損傷死亡，1 例術后169 天因肝癌復發(fā)死亡，其余均存活。患者平均于術后6.5 天開始服用華法林，起始劑量每日3mg，之后根據(jù)INR 個體化調整劑量。肝臟移植術后1～7 d、8～14 d、15～30 d 平 均INR 分別為1.29（1.22，1.44）、1.71±0.55、1.85±0.69；術后90、180、360、720、1080 d INR 分別為1.40±0.19、1.35±0.19、1.38±0.15、1.44±0.33、1.34±0.28（見表2）。術后規(guī)律行B 超或CT 檢查人工血管通暢性：9 例始終保持人工血管通暢，總體通暢率為75.00%；3 例經(jīng)B 超確認人工血管血栓形成，分別為術后660、263、103 d，發(fā)生血栓時INR 分別為1.16、1.29、1.38。術后30、90、180、360、720、1080 d 人工血管累積通暢率分別為100.00%、100.00%、91.67%、81.48%、67.90%、67.90%。

表2 患者的抗凝治療、血栓、出血事件情況

“患者6”于術后660 天發(fā)現(xiàn)人工血管部分血栓，血轉氨酶、膽紅素均正常，無腹脹、積液、水腫等不適，加強抗凝治療后復查顯示血栓縮小、血流速度較前減慢。“患者7”由于人工血管血栓出現(xiàn)腹腔積液、腹脹，未見下肢水腫，置入人工血管支架后好轉，出院后繼續(xù)抗凝治療?！盎颊?1”無腹脹、積液、水腫等不適癥狀，經(jīng)核磁共振檢查顯示，已形成側支循環(huán)，門靜脈、肝靜脈內徑、血流速度正常，繼續(xù)口服華法林治療，截至隨訪結束患者肝功能正常。

2.3 華法林治療中出血

有1 例發(fā)生出血事件（占8.33%，1/12），該例于術后122 天出現(xiàn)黑便，心率、血壓正常，考慮輕度消化道出血。暫?？诜A法林，復查大便隱血陰性后重啟華法林治療（7 天后），未再出現(xiàn)黑便。

3 討論

良好的肝靜脈流出道重建是LDLT 或SLT 手術的重要步驟，人工血管由于其良好的匹配性及手術便捷性，越來越多地用于肝膽外科、移植外科手術中的血管重建[4，5]。Pahari H 等[6]指出，預防移植術后血栓對于維持肝臟功能十分重要；預防血栓除了有賴于細致的手術技術、完善的吻合口外，還需要合適的抗凝方案。目前對于肝移植術后的血栓預防及其療程均缺乏明確的指南推薦，全肝移植主要依靠臨床經(jīng)驗，在出血風險降低后使用抗凝藥物、抗血小板或僅使用機械預防[7]。在本研究中，LDLT 或SLT 術中使用人工血管,在恢復血流后，血管內部由于缺乏內皮細胞容易出現(xiàn)血漿蛋白吸附、血小板及血細胞沉積，導致血栓、吻合口內膜增生風險大大增加[8]。既往關于LDLT 或SLT 研究主要著重于介紹手術技術，且由于該類病例相對較少，一直以來缺乏術后預防人工血管血栓的詳盡、系統(tǒng)的研究。

不同移植中心對人工血管重建肝靜脈流出道的肝臟移植受者，使用不同的術后抗凝治療方案。有的移植中心不進行抗凝治療，如在Thorat A 等[5]和Sakamoto K 等[9]研究中，所有接受人工血管重建肝中靜脈-下腔靜脈的LDLT 受者均未接受抗凝治療，術后2 個月人工血管通暢率為81.4%～100%。而有的移植中心采用短療程抗凝治療：Durairaj MS 等[10]報告了62 例使用人工血管重建肝中靜脈的LDLT受者，這些患者僅在術后接受2 周的肝素抗凝治療，術后14、90 d 人工血管血栓形成率分別為10%、18.3%。也有的移植中心采取單獨抗血小板治療：Kirchner VA 等[11]對100 例接受人工血管重建肝中靜脈-下腔靜脈的LDLT 受者隨訪，他們術后只接受3～6 個月抗血小板治療，術后3、6、12、24 個月人工血管通暢率分別為90%、65%、37%、18%。他們開展的前期動物實驗表明，雖然重建血管的1 個月通暢率為100%；但超過50%的人工血管中存在血栓，并且有著較嚴重的吻合口或管腔狹窄[12]。以上經(jīng)驗提示：肝臟移植術后人工血管較易形成血栓，必要的抗凝治療對預防血栓形成有著不可忽視的益處。

在本研究中，所有使用人工血管重建下腔靜脈的肝臟移植受者，術后均接受抗凝治療：術后第1 周皮下注射低分子肝素，平均術后6.5 天開始口服華法林，目標INR1.5～2.0。其術后人工血管通暢率良好，30、90、180、360、720、1080 d 人工血管累積通暢率為100.00%、100.00%、91.67%、81.48%、67.90%、67.90%，通暢率均高于上述研究，預防血栓效果確切。

本研究中3 例患者出現(xiàn)人工血管血栓，可能與較低的INR 有關，尤其是術后早期（2 周內）?！盎颊?”的INR 圍術期均偏低，長期隨訪顯示其INR 維持在1.16～1.19；“患者11”術后8～14 d 的平均INR 為1.41，并且在發(fā)現(xiàn)血栓前其INR 維持在1.28～1.50。然而，其他無血栓發(fā)生而隨訪期間INR 偏低的患者，其圍術期、尤其是術后8～14 d 的INR 基本是達標的，這可能與抗凝功能恢復滯后相關。據(jù)研究，肝移植術后、移植肝功能逐步恢復，術后第1 天肝臟合成凝血因子功能即得以恢復；但抗凝因子合成功能通常在術后2 周才可恢復正常[13]?！盎颊?”術后8～14 d INR 未達到目標范圍，隨訪期間發(fā)生出血并發(fā)癥，并且因長期貧血多次輸血，導致血栓形成風險增加，這些可能是該患者最終形成血栓的原因。

在本研究中，抗凝治療期間僅1 例（8.33%）出現(xiàn)輕度出血，經(jīng)暫停治療后好轉。該患者于術后122天發(fā)生消化道出血，主要原因：①患者合并巨細胞病毒感染，可能累及到消化道，導致黏膜受損出血，遺憾的是未行胃腸鏡檢查黏膜完整性；②檢測了該患者維生素K 環(huán)氧化物還原酶復合體1（VKORC1）基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)他是有較高出血風險的AA 型[14]，在治療病毒感染、控制出血后繼續(xù)華法林治療。據(jù)統(tǒng)計，華法林在房顫患者中導致的出血性并發(fā)癥發(fā)生率為每年1.4%～3.4%（INR 2～3 時）[15]；在全肝移植受者中，Sanchez-Oca?a R[16]等發(fā)現(xiàn)，在6 個月的隨訪期內，31 例服用華法林的肝移植受者均沒有發(fā)生出血事件。因此，華法林用于肝移植術后預防人工血管血栓的出血發(fā)生率低，安全性良好。

本研究觀察到患者在移植90 天后平均INR 已開始低于目標范圍下限（1.5～2.0），因此華法林的療程有待更深入的探究。有研究發(fā)現(xiàn)，下腔靜脈重建的肝臟內側支循環(huán)平均在術后202～208 天形成，至少維持6 個月的重建血管通暢十分必要13]。這提示臨床下腔靜脈重建術后可能需要至少6 個月的抗凝治療。更大樣本的研究以確定合適的華法林療程有待進一步開展。

4 小 結

人工血管重建下腔靜脈的肝臟移植受者術后血栓形成風險較高，術后口服華法林控制INR 在1.5～2.0，尤其是在術后早期（2 周內），能夠有效預防人工血管血栓形成，且不良反應輕微。