非腫瘤相關(guān)自身免疫性腦炎的治療時(shí)機(jī)和聯(lián)合用藥的臨床研究

張曉玲，謝國(guó)民，趙翠

自身免疫性腦炎（AE）是急性非感染性腦炎最常見(jiàn)的原因之一，占腦炎的10%～20%，其中抗NMDA抗體相關(guān)腦炎約占AE的80%[1]。由于AE患者常急性起病，癥狀較重，需要長(zhǎng)時(shí)間的住院治療，且有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有些可能遺留長(zhǎng)期的認(rèn)知和精神障礙，對(duì)患者教育、就業(yè)和生活質(zhì)量均有重大影響。目前AE的治療方法主要包括一線治療，如皮質(zhì)類固醇（簡(jiǎn)稱激素）、靜脈注射免疫球蛋白（簡(jiǎn)稱丙球）；二線治療，如血漿置換、免疫抑制劑（包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）等。免疫治療可以改善n-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體腦炎患者的預(yù)后并減少?gòu)?fù)發(fā)[2]；然而具體的治療時(shí)機(jī)和用藥組合的選擇仍然不清楚[3]。本研究擬討論非腫瘤性AE治療的用藥組合和用藥時(shí)機(jī)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的非腫瘤相關(guān)AE患者26例，均符合《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)癌前病變或腫瘤史，簽署知情同意書；排除院期間發(fā)現(xiàn)癌前病變或腫瘤，存在嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重疾病影響預(yù)后評(píng)估。根據(jù)用藥時(shí)間（即發(fā)病至用藥的時(shí)間）分為＜15 d組和≥15 d組。＜15 d組17例，其中男13例，女4例；年齡（45.0±15.4）歲；抗NMDAR抗體6例，抗NMDA+mGluR5抗體1例，抗GAD抗體1例，抗DPPX抗體1例，抗LGI1抗體3例，抗體陰性5例；腦電圖陽(yáng)性13例；頭MRI+增強(qiáng)陽(yáng)性10例；出現(xiàn)肺部感染2例，尿路感染1例；治療前mRS評(píng)分（4.27±0.93）分。≥15 d組9例，其中男7例，女2例；年齡（46.8±14.7）歲；抗NMDAR抗體4例，抗CASPR2抗體1例，抗LGI1+CASPR2抗體1例，抗LGI1抗體1例，抗體陰性2例；腦電圖陽(yáng)性6例；頭MRI+增強(qiáng)陽(yáng)性7例；出現(xiàn)泌尿系感染1例；治療前mRS評(píng)分（4.11±1.09）分。兩組年齡、性別、抗體類型、腦電圖、頭MRI+增強(qiáng)、并發(fā)癥、治療前mRS評(píng)分方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。根據(jù)用藥組合分為單用激素組、激素+丙球組、激素+丙球+免疫抑制劑組。單用激素組5例，男4例，女1例；年齡（55.8±13.8）歲；抗NMDAR抗體1例，抗LGI1+CASPR2抗體1例，抗體陰性3例；腦電圖陽(yáng)性2例；頭MRI+增強(qiáng)陽(yáng)性3例；治療前mRS評(píng)分（4.26±1.12）分。激素+丙球組16例，男12例，女4例；年齡（47.9±15.3）歲；抗NMDAR抗體6例，抗LGI1抗體3例，抗CASPR2抗體1例，抗DPPX抗體1例，抗GAD抗體1例，抗體陰性4例；腦電圖陽(yáng)性13例；頭MRI+增強(qiáng)陽(yáng)性12例；治療前mRS評(píng)分（4.02±1.16）分。激素+丙球+免疫抑制劑組5例，男4例，女1例；年齡（34.8±15.4）歲；抗NMDAR抗體3例，抗LGI1抗體1例，抗NMDA+mGluR5抗體1例；腦電圖陽(yáng)性4例；頭MRI+增強(qiáng)陽(yáng)性2例；治療前mRS評(píng)分（4.8±0.45）分。3組年齡、性別、抗體類型、腦電圖、頭MRI+增強(qiáng)、治療前mRS評(píng)分方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 糖皮質(zhì)激素沖擊治療：甲潑尼龍1 000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3 d，然后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d。而后可減量為40～80 mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1 mg·kg－1·d－1，2周（或者口服甲潑尼龍）；之后每2周減5 mg。對(duì)于部分輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素或地塞米松10 mg，靜脈滴注。口服激素總療程為6個(gè)月左右。靜脈注射用人血免疫球蛋白（IVIg）：根據(jù)患者體質(zhì)量按2 g/kg，分3～5 d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者，可酌情每2～4周重復(fù)應(yīng)用IVIg。對(duì)于重癥和復(fù)發(fā)者給予重復(fù)或者多輪丙球。利妥昔單抗：一線治療無(wú)效后1～2周按375 mg/m2體表面積靜脈滴注，每周1次，監(jiān)測(cè)外周血CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞水平，共給藥3～4次，至清除外周血CD20細(xì)胞為止。其他免疫抑制劑：?jiǎn)崽纣溈挤吁タ诜? 000～2 000 mg/d，至少1年。硫唑嘌呤口服，100 mg/d，至少1年。

1.3 預(yù)后評(píng)估 使用改良Rankin量表（mRS）評(píng)分評(píng)估治療效果，治療前及治療后3個(gè)月進(jìn)行評(píng)分，其中4～5分為重癥，0分為痊愈，評(píng)分降低為好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療時(shí)機(jī) ＜15 d組治療前重癥比例略高于≥15 d組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.278，P＞0.05），＜15 d組好轉(zhuǎn)率高于≥15 d組（2=6.406，P＜0.05），兩組治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.153，P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 用藥組合 激素+丙球+免疫抑制劑組重癥占比較其他2組高；激素+丙球組好轉(zhuǎn)率最高，激素+丙球+免疫抑制劑組治愈率最高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=2.129、1.857、0.474，均P＞0.05）。見(jiàn)表1。激素+丙球+免疫抑制劑有2例應(yīng)用利妥昔單抗后達(dá)到治愈的效果。

表1 治療前重癥占比及治療后好轉(zhuǎn)率和治愈率比較 例（%）

3 討論

國(guó)內(nèi)抗NMDAR抗體腦炎的免疫治療多偏重一線免疫治療方案，重癥患者采用以多輪IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化的一線免疫治療方案，且效果良好[4]。2021年一項(xiàng)薈萃分析指出，與發(fā)病12個(gè)月后良好功能預(yù)后顯著相關(guān)的首發(fā)事件治療因素包括一線治療單采、激素聯(lián)合IVIg、或激素聯(lián)合IVIg和治療單采，而發(fā)病30 d內(nèi)缺乏免疫治療與預(yù)后差顯著相關(guān)[3]。多項(xiàng)研究指出預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)為早期治療[5]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期啟動(dòng)治療能改善患者的好轉(zhuǎn)率及好轉(zhuǎn)程度，進(jìn)一步精確了時(shí)間治療范圍。有研究表明早期接受二線免疫治療與延遲起始治療相比，預(yù)后不良的概率降低[3]。Titulaer等[5]研究指出接受二線免疫治療者結(jié)果優(yōu)于未接受二線治療患者。加用免疫抑制劑可改善AE的預(yù)后，但因本研究樣本量少未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，有待大樣本隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究指接受一線免疫治療的AE患者排除其他疾病（如單純皰疹病毒性腦炎、血管炎、結(jié)節(jié)病、線粒體疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等）是開始二線免疫治療前的唯一先決條件[6]。鑒于AE的治療策略中抑制長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體是治療的關(guān)鍵組成部分，利妥昔單抗（一種抗CD20 B細(xì)胞靶向單克隆抗體）的療效通過(guò)改善神經(jīng)癥狀和腦MRI表現(xiàn)得到證實(shí)[7]。利妥昔單抗可降低全身體液免疫應(yīng)答發(fā)揮治療作用[8]。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗作為二線治療與良好預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率相關(guān)。本研究中有2例應(yīng)用利妥昔單抗后達(dá)到治愈的效果，這可能說(shuō)明利妥昔單抗作為二線治療藥物可明顯改善預(yù)后。抗體陰性AE的臨床表現(xiàn)與抗體陽(yáng)性的病例無(wú)明顯差異，治療反應(yīng)也相似[7]，所以本研究將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的抗體陰性的AE也包含在內(nèi)。

綜上，非腫瘤相關(guān)AE患者早期啟動(dòng)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵；在一線治療（如激素、靜注用丙種球蛋白等）的基礎(chǔ)上早期聯(lián)合二線治療（如利妥昔單抗）能夠改善預(yù)后，但因本研究樣本量少未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論，有待大樣本隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。