自體造血干細胞移植治療老年非霍奇金淋巴瘤48例臨床研究

連嘉穎，葉佩佩，裴仁治，劉旭輝，陳冬，張丕勝，杜小紅，曹俊杰，陳列光，陸瀅

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組異質性很強的淋巴組織惡性疾病，發病率約占所有淋巴瘤的90%[1]。2018年造血干細胞移植治療淋巴瘤中國專家共識將自體造血干細胞移植（auto-HSCT）推薦作為年輕初治高危或復發難治淋巴瘤患者的一線鞏固治療或挽救治療方案[2]。auto-HSCT也可以改善老年NHL患者的預后及生活質量[3-4]，但老年患者常常存在各種合并癥、干細胞動員效果不理想及安全性等問題，限制了其常規開展。本研究回顧性分析48例接受auto-HSCT治療的老年NHL患者的臨床資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2019年12月于寧波大學附屬人民醫院接受auto-HSCT治療的48例NHL患者，均參照2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標準，經病理組織學確診。其中男22例，女26例；年齡60～75歲，中位年齡65歲。初治39例，復發9例[均為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）]。B細胞淋巴瘤26例，其中DLBCL 24例，套細胞淋巴瘤（MCL）1例，轉化型淋巴瘤（濾泡細胞淋巴瘤轉化為DLBCL）1例；T細胞淋巴瘤22例，其中外周T細胞淋巴瘤（PTCL）非特指型12例，血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）4例，NK/T細胞淋巴瘤6例。Ann Arbor分期：Ⅰ/Ⅱ期4例，Ⅲ/Ⅳ期44例。有B癥狀者（無其他原因體溫大于38℃持續3 d以上，6個月內體質量減輕10%以上，盜汗）16例，無B癥狀者32例。33例（68.8%）合并至少1種基礎疾病，其中高血壓病12例，糖尿病9例，慢性乙型病毒性肝炎6例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病4例，抑郁癥或焦慮癥4例，甲狀腺癌3例，腦動脈供血不足1例，肝硬化1例。

1.2 誘導方案 初治MCL采用Hyper-CVAD方案（環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松）+美羅華誘導，NK/T細胞淋巴瘤采用P-Gemox方案（吉西他濱+奧沙利鉑+培門冬酶）誘導；其他初治患者（包括DLBCL、PTCL、AITL、轉化型淋巴瘤）均采用CHOP/CHOPE（CHOP：環磷酰胺+表阿霉素或脂質體阿霉素+長春地辛+潑尼松；CHOPE：CHOP+足葉乙甙）±利妥昔單抗誘導。復發DLBCL患者選擇與CHOP無交叉耐藥的二線方案如R-ICE（利妥昔單抗+異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）、R-GDP（利妥昔單抗+吉西他濱+順鉑+地塞米松）等。

1.3 自體造血干細胞動員和預處理方案 動員前根據患者病情行利妥昔單抗+CHOP、CHOP、CHOPE、大劑量環磷酰胺為基礎的方案+重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員。48例患者均采用SEAM方案（司莫司汀250 mg/m2，7 d+足葉乙甙100 mg/m2，1次/12 h，－6 d～－3 d+阿糖胞苷200 mg/m2，1次/12 h，－6～－3 d+馬法蘭140 mg/m2，－2 d）作為預處理。在使用預處理方案過程中再依據年齡＞65歲、CD34+細胞采集總量＜2.0×106/kg、造血干細胞移植合并癥指數（HCT-CI）評分＞2分、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分≥2分等因素調整SEAM方案中藥物劑量，根據不同病情調整為標準劑量的2/3～3/4。

1.4 植入標準 中性粒細胞植入的定義為中性粒細胞絕對計數＞0.5×109/L持續3 d；血小板植入定義為血小板＞20×109/L連續7 d且脫離血小板輸注。

1.5 療效評價 采用門診及電話隨訪，截止2020年4月。采用國際淋巴瘤療效標準[5]評價近期療效。總生存（OS）時間：造血干細胞回輸至各種原因死亡或末次隨訪的時間；無進展生存（PFS）時間：造血干細胞回輸至疾病進展、死亡或末次隨訪時間。

1.6 統計方法 應用SPSS 16.0統計軟件進行分析。采用Kaplan-Meier生存曲線、多變量COX比例風險模型進行生存分析。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 外周血干細胞采集情況 48例患者動員后均采集到足夠的干細胞，回輸的單個核細胞（MNC）、CD34+細胞量中位數分別為9.2（5.0～20.9）×108/kg、3.5（0.8～8.6）×106/kg。

2.2 造血重建 所有患者均獲得中性粒細胞與血小板成功植入。中位粒細胞植入中位時間為10（9～12）d，血小板植入中位時間為12（7～44）d。

2.3 造血干細胞移植的并發癥 預處理方案中發生口腔和食管炎10例；敗血癥8例，其中2例因敗血癥出現感染性休克，1例在回輸后8 d死亡；肺部感染9例，其中1例為重癥肺炎；間質性肺炎1例；心房顫動2例；室上性心動過速1例；植入綜合征2例，經對癥抗炎等治療后均治愈。100 d內移植相關死亡（TRM）率2.1%。

2.4 療效及生存狀況分析 截止隨訪終點，存活37例。中位隨訪時間22.3（4.1～77.1）個月，2年預計OS為（77.6±6.9）%，2年預計PFS為（67.0±7.4）%（封四彩圖4），中位OS、PFS時間均未達到。單因素分析提示乳酸脫氫酶（LDH）、ECOG評分、移植前完全緩解（CR）狀態對移植后OS影響顯著，ECOG評分、移植前CR狀態對移植后PFS影響顯著（表1）。多因素分析提示移植前CR狀態是影響老年淋巴瘤患者OS及PFS的獨立因素（表2）。

表1 老年NHL患者不同臨床特征對OS、PFS影響的單因素分析

表2 老年NHL患者自體造血干細胞移植預后影響因素的多因素分析結果

3 討論

隨著老齡化的增加，老年淋巴瘤患者的數量也呈上升趨勢。國內auto-HSCT并不常用于老年患者，可能與可行性偏低和有效性數據少有關。劉衛平等[6]報告了19例NHL（初治11例，復發難治8例）接受auto-HSCT患者情況，中位年齡61（60～68）歲，100 d內TRM 10.5%，預計2年PFS、OS分別為64%、82%。盡管樣本量較小，且中位年齡僅61歲，但仍提示老年淋巴瘤患者進行auto-HSCT能臨床獲益。國外多項臨床研究證實，年齡不是影響auto-HSCT的決定因素，老年患者的比例隨著年代的推移將逐漸增多[3，7]。法國一項研究結果顯示，81例年齡＞70歲的NHL患者接受auto-HSCT，中位隨訪20.5個月，中位PFS時間為21個月，中位OS時間為43個月，100 d內TRM為5.4%，這提示auto-HSCT在年齡＞70歲的NHL中是可行的[4]。本研究納入48例年齡＞60歲接受auto-HSCT的NHL患者，移植后100 d內TRM為2.1%，低于文獻報道，這可能與本研究在采用SEAM方案時根據患者不同情況對用藥量進行了調整有關，同時也與精心挑選患者及加強支持治療有關。本研究隨訪22.3個月，2年預計PFS、OS分別為67.0%、77.6%，這提示在臨床上auto-HSCT作為鞏固治療應用于一般情況良好的老年患者是有效的，有可能改善老年患者總體生存狀況。

此外，筆者觀察了年齡、LDH、腫瘤分期等對老年NHL患者移植后的生存影響。傳統意義上這些都是高危因素[8-9]，但在移植患者中有無這些因素對預后無明顯影響，提示auto-HSCT可以克服這些高危因素[10-11]。目前，HCT-CI評分在auto-HSCT中的預測作用尚存爭議。有研究分析了1 730例接受auto-HSCT的患者，高危HCT-CI組相比于中低危組100d內TRM明顯升高（P=0.002）[12]。但有研究提示在年齡＞70歲接受auto-HSCT的患者中，HCT-CI評分不能預測TRM（P=0.065）[13]。本研究發現HCT-CI評分高危并不能預測auto-HSCT預后，這可能與高危患者的例數（4例）較少有關，需進一步擴大樣本量證實這一結論。

auto-HSCT的成功率與移植前的腫瘤狀態相關。研究證實，化療獲得CR后行auto-HSCT可提高老年NHL患者的OS[11]。本研究中36例患者在獲得CR后接受auto-HSCT，2年OS為90.5%，2年PFS為79.4%；而未CR的患者2年OS為41.7%，2年PFS為33.3%。多因素分析顯示，移植前未獲得CR為影響老年NHL患者OS、PFS的獨立影響預后因素。這提示auto-HSCT前化療敏感是影響預后的重要指標。故對于原發難治，化療不敏感的患者可以考慮其他臨床試驗或異基因造血干細胞移植。

綜上所述，老年NHL患者行auto-HSCT的可行性和有效性。年齡不能預測老年NHL患者接受auto-HSCT的預后，移植前是否獲得CR是影響auto-HSCT療效的重要因素。但是，這種方法的應用仍需慎重選擇合適群體。