不同劑量糖皮質激素聯合艾拉莫德治療難治性類風濕關節炎的臨床分析

邱巧麗，毛素芳，吳玉

類風濕關節炎（RA）是一種自身免疫疾病，其主要特征為侵蝕性關節炎，發病初期表現為關節腫脹、僵硬、疼痛等，隨著病情發展可導致關節損壞、畸形等。RA病因尚處于探索階段，認為與遺傳、吸煙、自身免疫等因素有關，若不及時進行正規治療，可導致關節功能喪失、勞動力缺失，嚴重影響患者的生活質量。艾拉莫德是抗炎抗風濕新藥，可抑制白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子表達，減少骨破壞，明顯緩解RA患者臨床癥狀[1]。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，可發揮與抗風濕性藥物同等作用，且抑制疾病關節活動度更加顯著[2]。然而由于個體差異，糖皮質激素劑量的選擇上存在一定的爭議。本研究探討不同劑量糖皮質激素聯合艾拉莫德治療難治性RA臨床效果及對類風濕因子（RF）、血沉（ESR）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省麗水市人民醫院2020年1―12月期間收治的難治性RA患者60例，均符合：（1）美國風濕協會（ACR）的RA分類標準[3]；（2）未進行糖皮質激素治療；（3）無認知及溝通障礙。排除：（1）對研究藥物過敏者；（2）患有嚴重心、肝、腎等重要器官功能障礙者；（3）合并患有消化系統疾病者。按照激素用量分為小劑量組（n=18）、中劑量組（n=22）、大劑量組（n=20）。小劑量組男10例，女8例；年齡38～68歲，平均（53.1±5.5）歲；患病關節：手足小關節8例，膝關節5例，肩部關節5例。中劑量組男12例，女10例；年齡37～69歲，平均（53.0±5.6）歲；患病關節：手足小關節10例，膝關節5例，肩部關節7例。大劑量組男10例，女10例；年齡38～69歲，平均（53.2±5.5）歲；患病關節：手足小關節9例，膝關節5例，肩部關節6例。3組上述資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，且患者及其家屬對本研究知情并簽署同意書。

1.2 方法 所有患者均口服艾拉莫德（海南先聲藥業有限公司，國藥準字H20110084），25 mg/次，2次/d。小劑量組口服潑尼松片（云南南詔藥業有限公司，國藥準字H53020423），5 mg/d；中劑量組口服潑尼松片，7.5～10 mg/d；大劑量組連續3d靜脈滴注潑尼松（江蘇聯環藥業股份有限公司，國藥準字H32022728），125 mg/d，后改口服潑尼松片10 mg/d。3組患者均連續治療2個月。

1.3 觀察指標（1）治療4、8周的臨床療效[4]：以ACR50為主要療效指標，要求腫脹及觸痛關節改善個數達到50%，且醫生整體評估、患者整體評估、功能喪失程度、患者對疼痛程度評估、ESR或C反應蛋白（CRP）指標中有3個改善達到50%。（2）治療前后炎癥因子、RF、ESR水平：炎癥因子包括血清IL-6、CRP。取患者清晨空腹靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6、CRP水平，采用魏氏法檢測血清ESR水平，速率散射比濁法檢測RF水平。（3）治療前后基質金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-3水平：采用酶聯免疫吸附法檢測。（4）治療前后疾病活動度：根據疾病活動性28評分（DAS28）[5]對患者進行評估，緩解：DAS28＜2.6分；輕度疾病活動：2.6分≤DAS28＜3.2分；中度疾病活動：3.2分≤DAS28≤5.1分；重度疾病活動：DAS28＞5.1分。（5）不良反應：記錄治療過程中患者體質量增加、血壓升高、胃腸道不適及下肢浮腫等情況。

1.4 統計方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行處理，計量資料以均數±標準差描述，多組比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較行2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較 3組4、8周的ACR50緩解率差異均有統計學意義（均P＜0.05），大劑量組治療的ACR50緩解率均高于其他兩組（均P＜0.05）。與治療4周比較，3組治療8周的ACR50緩解率呈上升趨勢，但差異無統計學意義（2≤3.300，均P＞0.05）。見表1。

表1 3組治療4、8周的臨床療效比較 例（%）

2.2 3組治療前后炎癥因子、RF、ESR水平比較 治療前，3組血清IL-6、CRP、RF、ESR水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，3組IL-6、CRP、RF、ESR水平均下降（均P＜0.05），且大劑量組均低于其他兩組（均P＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后炎癥因子、RF、ESR水平比較

2.3 3組治療前后血清MMP-1、MMP-3水平比較 治療前，3組血清MMP-1、MMP-3水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，3組MMP-1、MMP-3水平均下降，且大劑量組低于其他兩組（均P＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后血清MMP-1、MMP-3水平比較 ng/ml

2.4 3組治療前后疾病活動度比較 治療前，3組DAS28評分差異統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組DAS28評分均下降，且大劑量組低于其他兩組（均P＜0.05）。見表4。

表4 3組治療前后疾病活動度比較 分

2.5 3組不良反應發生情況 小劑量組出現體質量增加3例，血壓升高1例，不良反應總發生率分別為22.22%；中劑量組出現體質量增加2例，血壓升高1例，胃腸道不適1例，不良反應總發生率為18.18%；大劑量組出現體質量增加、血壓升高、胃腸道不適、下肢浮腫各1例，不良反應總發生率為20.00%；3組間差異無統計學意義（2=0.160，P＞0.05）。

3 討論

RA的病理特點為關節滑膜的慢性炎癥以及血管翳的形成，可對全身關節軟骨造成極大的損害。根據我國類風濕關節炎診療指南建議將糖皮質激素應用于重癥RA或者合并心肺疾病患者治療[6]。但隨著糖皮質激素應用增多，其帶來的不良反應也顯著增多；因此關于糖皮質激素劑量與療效之間的關系成為臨床研究的熱點。

本研究顯示，大劑量組治療4、8周的ACR50緩解率均高于其他兩組。這表明大劑量糖皮質激素聯合艾拉莫德治療難治性RA療效明確。另外，3組治療后血清IL-6、CRP、RF、ESR水平均下降，且大劑量組低于其他兩組。潑尼松具有抗過敏、抗炎、免疫抑制等作用，進入機體后可有效促進抗炎遞質的合成和分泌，同時降低血管通透性，從而抑制巨噬細胞分泌IL-6、CRP等促炎因子水平，阻斷RA的病理過程，延緩病情發展[7]。臨床上常用RF、ESR水平評估RA的活動程度，而炎癥因子的減少可以促進免疫損傷減輕，使關節滑膜、軟骨、骨質損耗等到改善，從而對關節起到保護作用[8]。MMP主要有纖維樣滑膜細胞分泌，MMP-1、MMP-3參與關節軟骨降解過程，此外MMP-3何可激活其他膠原蛋白酶，促進血管翳形成，加重軟骨破壞[9]。本研究3組治療后血清MMP-1、MMP-3水平、DAS28評分均下降，且大劑量組下降幅度大于其他兩組。糖皮質激素、艾拉莫德通過抑制炎癥因子產生，減少對纖維樣滑膜細胞的刺激，進一步降低MMP-1、MMP-3水平，促進疾病關節活動度降低。相關研究指出，糖皮質激素聯合非甾體抗炎藥、抗風濕性藥物進行短期治療可兼顧療效與安全性[10]。本研究3組不良反應發生率差異無統計學意義，說明上述聯合療法安全性良好。

綜上所述，難治性RA患者采用大劑量糖皮質激素聯合艾拉莫德治療，療效確切，抗炎效果更佳，可降低RF、ESR水平及疾病活動度，抑制骨破壞，短期治療及逐漸減量可保證安全性。由于臨床樣本例數較少且觀察時間較短，有待進一步論證。