COPD急性加重期患者血清GDF-15、CRP、PCT、IL-6表達(dá)及臨床診斷效能研究

李穎

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院，商丘 476000）

慢性阻塞性肺疾病 （Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性呼吸道炎癥性疾病，以慢性支氣管炎、慢性氣道阻塞和肺氣腫為特征，導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的下降，COPD主要臨床癥狀包括咳嗽、呼吸急促和痰液生成。COPD急性加重期（AECOPD）的特征是咳嗽加劇、呼吸急促加劇、痰液顏色改變和痰液生成增加[1-2]。2012至2015年肺活量測(cè)定定義的COPD在40歲及以上人群中的全國(guó)患病率大約為13.7%，比2002至2004年時(shí)調(diào)查增加了5.5%[3-5]。生長(zhǎng)分化因子-15（Growth Differentiation Factor-15，GDF-15）是TGF-β家族中的一員，促使脂代謝紊亂，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，誘導(dǎo)COPD發(fā)病[6]。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），一種非特異的炎癥標(biāo)志物，在COPD急性發(fā)作期升高[7]。降鈣素原（Procalci-tonin，PCT）在炎癥發(fā)生時(shí)增加，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。本研究同步比較COPD及急性發(fā)作期GDF-15、CRP、PCT、IL-6等四種炎癥因子水平的變化，綜合分析其在診斷和預(yù)后中的效能和價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月來(lái)我院呼吸科住院的COPD患者120例作為研究組，并根據(jù)患者病情分為急性加重期69例（急性加重組），穩(wěn)定期51例（穩(wěn)定組），同時(shí)選擇同期來(lái)我院健康體檢中心進(jìn)行正常體檢者47例作為對(duì)照組。對(duì)照組：男29例，女18例，平均年齡（68.13±6.08）歲（52～80歲）；研究組：男69例，女51例，平均年齡（68.01±6.22）歲（53～79歲）；兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。所有患者及家屬均知曉該研究方案且簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較情況

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組對(duì)象符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》[9]中關(guān)于COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～80歲，性別不限；（3）肺功能測(cè)試前12小時(shí)內(nèi)未使用長(zhǎng)效或緩釋支氣管擴(kuò)張藥物，2小時(shí)內(nèi)未使用短效支氣管擴(kuò)張藥物；（4）肺功能測(cè)試前1小時(shí)及肺功能測(cè)試期間未吸煙；（5）入組對(duì)象均未采取任何治療措施；（6）入組對(duì)象均對(duì)本研究知情且依從性佳；（7）臨床病例資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前已使用糖皮質(zhì)激素類藥物者；（2）合并有嚴(yán)重并發(fā)癥等嚴(yán)重疾患的患者；（3）肺部以外的全身感染性疾病者；（4）合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及代謝病、惡性腫瘤者；（5）癌癥晚期營(yíng)養(yǎng)不良的患者；（6）肺結(jié)核、風(fēng)濕性免疫性疾病；（7）年齡＞80歲，全身狀況差者；（8）病情危重，病情變化明顯者；（9）有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；（10）糖尿病合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；（11）在受試過(guò)程中，病情變化明顯，不宜再接受試驗(yàn)者；（12）近1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者；（13）家屬不接受本研究方法者；（14）受試者在治療過(guò)程中提出異議，拒絕該治療方案者；（15）研究者認(rèn)為將無(wú)法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期的療程和隨訪的患者。

1.3 方法

1.3.1 ELISA法測(cè)定GDF-15、PCT、IL-6于清晨空腹抽取兩組患者靜脈血5～7 mL，1000～2000r/min，離心15 min，采用ELISA法檢測(cè)GDF-15、PCT、IL-6。具體操作步驟嚴(yán)格按照人生長(zhǎng)分化因子-15、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒使用說(shuō)明書進(jìn)行（Shanghai Yueyan Biological Technology Co.，Ltd）。

1.3.2 免疫比濁法測(cè)定CRP于清晨空腹抽取兩組患者靜脈血5～7 mL，1000～2000 r/min，離心15 min，采用免疫比濁法檢測(cè)CRP，具體操作步驟嚴(yán)格按照C-反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑盒（免疫比濁法）使用說(shuō)明書進(jìn)行（Orion Diagnostica Oy）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將所采集數(shù)據(jù)輸入Office 2013 Excel表建立量表數(shù)據(jù)庫(kù)。將所有資料導(dǎo)入計(jì)算機(jī)，采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；采用ROC評(píng)價(jià)診斷效能，計(jì)算ROC曲線下面積（Area under curve，AUC）。以α=0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比較情況 研究組患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平均高于對(duì)照組患者，兩者之間比較差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比較（±s）

表2 兩組患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比較（±s）

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2.2 研究組患者兩個(gè)亞組的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比較情況 急性加重組患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平均高于穩(wěn)定組患者，兩者之間比較差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 研究組患者兩個(gè)亞組的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比較（±s）

表3 研究組患者兩個(gè)亞組的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比較（±s）

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2.3 GDF-15、CRP、PCT、IL-6檢測(cè)對(duì)COPD急性加重期的診斷效能 運(yùn)用ROC曲線分析顯示：GDF-15的診斷最佳臨界值為3169.673 pg/mL，靈敏度及特異度分別為66.7%和65.2%，約登指數(shù)為0.319，AUC為0.604；PCT的診斷最佳臨界值為13.683 ng/mL，靈敏度及特異度分別為78.4%和88.4%，約登指數(shù)為0.668，AUC為0.889；CRP的診斷最佳臨界值為5.508 mg/L，靈敏度及特異度分別為74.5%和69.6%，約登指數(shù)為0.441，AUC為0.781；IL-6的診斷最佳臨界值為37.288 pg/mL，靈敏度及特異度分別為64.7%和70.1%，約登指數(shù)為0.618，AUC為0.718。見(jiàn)表4。

表4 GDF-15、CRP、PCT、IL-6檢測(cè)對(duì)COPD急性加重的診斷效能

3 討論

COPD為氣流受限的疾病，不完全可逆，其病情進(jìn)展因病情惡化而變化。一年內(nèi)反復(fù)發(fā)作的患者預(yù)后差，生活質(zhì)量低，肺功能迅速下降，死亡率高[10]。有效的防治手段可以提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)及家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD患者的病情惡化是一個(gè)重要的危害生命事件，因此，臨床應(yīng)重視早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。

GDF-15也稱為巨噬細(xì)胞抑制因子-1，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族的一種細(xì)胞因子，是一種應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，由多種細(xì)胞在應(yīng)激條件下產(chǎn)生，包括組織損傷、缺氧和炎癥，并參與疾病過(guò)程[11]。在生理?xiàng)l件下，GDF-15在人體內(nèi)少量存在。然而，當(dāng)發(fā)生炎癥或破壞性過(guò)程，則內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的炎癥或破壞性過(guò)程會(huì)增加。GDF-15水平升高與糖尿病、胰島素抵抗、血液透析、惡病質(zhì)、心血管疾病、COPD、靜脈血栓栓塞、癌癥患者的死亡率相關(guān)[12]。

CRP是一種多肽，是炎癥的重要標(biāo)志物，與多糖一起沉積在肺炎球菌的細(xì)胞壁上，并負(fù)責(zé)激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑和增加吞噬作用，CRP在區(qū)分細(xì)菌感染與非感染性全身炎癥和病毒感染方面沒(méi)有足夠的特異性[13]。近年來(lái)，PCT被認(rèn)為是目前常用的感染標(biāo)志物，在早期炎性反應(yīng)中比CRP更為可靠。PCT是降鈣素的原激素，在不同的組織中釋放，以應(yīng)對(duì)細(xì)菌感染或非特異性炎癥，而不是病毒感染，目前用于不同情況下的細(xì)菌感染診斷，在區(qū)分由細(xì)菌引起的COPD加重和其他病因引起的COPD加重方面非常有用，是一種很有價(jià)值的生物標(biāo)記物[14]。

IL-6是一種表達(dá)量為21 KDa的小分子糖蛋白，由先天免疫B細(xì)胞產(chǎn)生，也由CD4效應(yīng)Th細(xì)胞產(chǎn)生。此外，IL-6也由非白細(xì)胞分泌，如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞和許多惡性細(xì)胞[15]。許多炎癥性疾病患者血清中IL-6水平升高，長(zhǎng)期以來(lái)，IL-6一直被認(rèn)為是炎癥的一般標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6不僅僅是一種促炎癥標(biāo)志物，更是一種促進(jìn)炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的活性因子。

本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6含量水平均顯著性高于COPD穩(wěn)定期患者及健康體檢者水平，且通過(guò)ROC曲線分析顯示，在預(yù)測(cè)COPD患者急性發(fā)作方面，PCT的診斷敏感度高于CRP高于GDF-15高于IL-6（78.4%＞74.5%＞66.7%＞64.7%），且PCT的診斷特異度高于IL-6高于CRP高于GDF-15(88.4%＞70.1%＞69.6%＞65.2%)，這表明檢測(cè)GDF-15、CRP、PCT、IL-6可以明顯提高診斷敏感度和特異度，避免漏診和誤診，提高了臨床確診率，對(duì)于臨床早期預(yù)測(cè)COPD患者急性發(fā)作具有重要的診斷價(jià)值，本研究還確定了GDF-15、CRP、PCT、IL-6的最佳診斷閾值，為臨床早期發(fā)現(xiàn)COPD患者急性發(fā)作提供客觀數(shù)據(jù)，但由于本研究納入對(duì)象病例數(shù)較少，研究范圍相對(duì)狹小，因此研究結(jié)果可能存在一定的偏差，下一步將會(huì)進(jìn)行更深入的大樣本研究。

綜上所述，COPD患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平明顯升高，且COPD急性加重期患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平更高，對(duì)COPD急性加重期具有較高的診斷價(jià)值。