某院2018年至2020年妊娠婦女低分子肝素類藥物不良反應分析

李偉，鄭麗麗，李雷旻，袁愛華，寧珍，李淵

（1.江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006；2.南昌市檢驗檢測中心藥品不良反應監(jiān)測科，南昌 330096）

低分子肝素 （low molecular weight heparin LMWH）是普通肝素通過酶或者化學方法解聚而產(chǎn)生的由12～18個糖單位組成的黏多糖，平均分子量為4000～6000道爾頓。根據(jù)其鏈末端結(jié)構(gòu)和化合物結(jié)合的鹽類不同可以組成不同的商品制劑，常見的有低分子量肝素鈣、那屈肝素鈣、依諾肝素鈣等，主要用于靜脈血栓癥（VTE）的防治[1]。LMWH類藥物的分子量分布范圍窄、半衰期長、性狀比較統(tǒng)一。與普通肝素類藥物相比，具有更高的抗Xa/抗II比、更強的抗血栓效果、生物利用度高、皮下注射吸收好、臨床效應可預測性強等特點，在臨床應用廣泛[2]。

婦女在妊娠過程中，會有一定比例的人群出現(xiàn)流產(chǎn)癥狀。導致流產(chǎn)的原因有很多，除了已知的內(nèi)分泌、環(huán)境、遺傳、解剖學等因素，仍有很多流產(chǎn)的原因不明。相關研究表明約有24.8%的原因不明復發(fā)性流產(chǎn)有不同程度的高凝血狀態(tài)和抗心磷脂抗體[3-4]。在《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識（2018版）》中，對于抗磷脂綜合征（APS）、血栓前狀態(tài)（PTS）、自身免疫綜合征（AID）等原因?qū)е碌牧鳟a(chǎn)，LMWH類藥物有著很好的療效，因此近年來在婦產(chǎn)科領域的使用逐漸廣泛起來，伴隨而來的不良反應（ADR）報道也越來越多，目前該類藥物已成為我院ADR報告最多的一類藥物[5]。本文旨在匯總我院2018年至2020年與妊娠婦女相關的LMWH類藥物ADR報告，分析其發(fā)生的特點及規(guī)律，以期為保障患者用藥安全、提升臨床用藥合理性提供參考。

1 資料和方法

收集我院2018年至2020年上報至國家不良反應中心并已被確認接受的ADR報告中，與妊娠婦女相關的LMWH類藥物ADR報告。采用回顧性分析的方法，對ADR報告數(shù)量、累及器官或組織、報告類別、患者年齡段分布、ADR發(fā)生時間等數(shù)據(jù)進行匯總、統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR報告數(shù)量 2018年至2020年我院共上報ADR 447例，其中LMWH類藥物ADR報告61例，全部與妊娠婦女相關，占比為13.65%。包括5種藥物，具體為：那屈肝素鈣注射液（那賽暢）33例、低分子量肝素鈣注射液（萬脈舒）11例、注射用低分子量肝素鈣（立邁青）11例、依諾肝素鈉注射液（億諾佳）3例、注射用那屈肝素鈣（百力舒）3例，占我院總ADR報告數(shù)的比例分別為7.38%、2.46%、2.46%、0.67%、0.67%。見表1。

表1 與妊娠婦女相關的LMWH類藥物ADR報告

2.2 累及器官或組織 累及的器官或組織中，以皮膚及其附件最為常見，比例為62.30%，主要表現(xiàn)為局部皮膚反應、瘙癢、注射部位硬結(jié)、皮下瘀青。其次為肝臟損害，比例為21.31%，主要表現(xiàn)為肝功能異常。血液系統(tǒng)也被累及，比例為16.39%，主要表現(xiàn)為非特異性出血。見表2。

2.3 ADR報告類別 根據(jù)國家不良反應監(jiān)測中心的反饋意見，61例ADR報告中，一般不良反應8例（13.11%）、嚴重不良反應47例（77.05%）、新的嚴重不良反應6例（9.84%），未見新的一般不良反應。見表3。

表3 ADR報告類別

2.4 患者年齡段分布 健康中國行動推進委員會在2019年指出22～28歲是我國女性生育的最佳時期，而35歲以上產(chǎn)婦為高齡產(chǎn)婦。61例ADR報告患者年齡分布在22～45歲之間。其中發(fā)生ADR最多的年齡段為29～35歲（40.98%），其后依次為22～28歲（39.34%）、大于35歲（19.67%）。見表4。

2.5 ADR發(fā)生時間LMWH類藥物作為一類需要長期連續(xù)使用的藥物，其用藥療程可以覆蓋婦女整個妊娠周期。61例ADR報告中，用藥第1日發(fā)生不良反應比例最高（32.79%），其后依次為用藥8～14 d（22.95%）、用 藥第2～7 d（21.31%）、用藥15～30 d（16.39%）、用藥大于30 d的比例最低（6.56%）。見表5。

表5 ADR發(fā)生時間

3 討論

近年來相關研究表明，女性妊娠期間血栓的形成與自然流產(chǎn)密切相關。LMWH類藥物可以抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化，避免其沉積于胎盤血管基底膜，同時還可以降低血液黏稠度和血管阻力、促進血液循環(huán)、調(diào)節(jié)子宮內(nèi)微環(huán)境、有效改善妊娠結(jié)局，因此在治療自然流產(chǎn)領域廣泛應用[6-7]。我院為一所婦產(chǎn)專科醫(yī)院，該類藥物在我院主要用于妊娠期婦女這一特殊人群，對其使用的風險控制應更加嚴格。從表1和表2中可以看出，2018年至2020年我院5種LMWH類藥物ADR報告數(shù)占所有ADR報告數(shù)的比例超過了13%，已成為我院ADR報告最多的一類藥物，遠高于其所占的藥品比例（我院2018年至2020年共有藥品500余種，LMWH類藥物占比＜1%）。3種LMWH類藥物ADR報告數(shù)排名前10（那屈肝素鈣注射液排名第4、低分子量肝素鈣注射液和注射用低分子量肝素鈣并列第9），應當引起重視。此外通過對相關數(shù)據(jù)的分析，我院LMWH類藥物的ADR還有以下幾個特征，現(xiàn)匯報如下。

第一，嚴重ADR的比例遠大于一般ADR。這與LMWH類藥物在我院的使用人群有關，妊娠婦女作為一類特殊群，發(fā)生ADR可能會對胎兒的健康造成影響，因此多數(shù)被國家不良反應監(jiān)測中心評價為嚴重ADR。通過表2可以看出，ADR累及的器官組織，以皮膚和附件最為常見，占60%以上，及時給予熱水外敷或土豆片外敷，相關癥狀就可以得到改善。而累及血液系統(tǒng)造成非特異性出血、累及肝臟造成肝功能異常時，建議應當立即停藥并對癥治療，待患者癥狀好轉(zhuǎn)后，對患者情況進行評估再決定是否繼續(xù)用藥。

表2 累及器官或組織

第二，28歲以上患者出現(xiàn)ADR的風險更高。健康中國行動推進委員會在2019年指出22～28歲是女性生育的最佳時期。相關研究報道表明，隨著年齡的增長女性身體環(huán)境會發(fā)生改變，如：卵泡數(shù)量減少、月經(jīng)周期逐漸不規(guī)律、內(nèi)分泌逐漸失調(diào)，這些改變會導致婦科惡性疾病發(fā)生率增加、自然流產(chǎn)率上升、胎兒并發(fā)癥增多[8]。但目前關于LMWH類藥物ADR發(fā)生與妊娠婦女年齡增長是否具有相關性的研究尚不明確，這也是筆者關注的重點之一。通過表4可以看出，28歲以上患者發(fā)生ADR的數(shù)量和比例為28歲以下患者的1.5倍。因此在用藥過程對于28歲以上的患者應給予更多關注。

表4 發(fā)生ADR患者年齡段分布

第三，ADR發(fā)生的時間具有特殊性。相關研究報道表明，ADR與用藥時間具有相關性，一般發(fā)生于藥物初次使用過程中[9-11]。而LMWH類藥物與大多數(shù)藥物不同，通過表5可以看出，初次使用LMWH類藥物過程中發(fā)生ADR的比例不到1/3，ADR大多出現(xiàn)于連續(xù)使用LMWH類藥物一段時間后（1～2周比例最高），最長為連續(xù)用藥45 d后出現(xiàn)。這提示部分患者對該類藥物存在代謝障礙，導致藥物在體內(nèi)蓄積，不能及時排出，最終在用藥一段時間后出現(xiàn)ADR。因此對于有長時間使用LMWH類藥物需求的患者應當給予關注，建議在其復診時仔細詢問相關情況。

綜上所述，LMWH類藥物因具有既不能通過胎盤、也不分泌于乳汁的特性，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）定義為妊娠期B類藥品，安全性較高。但其本質(zhì)是動物源抗凝劑，并非常規(guī)保胎藥物，臨床上應當嚴格規(guī)范使用[12-13]。特別應當關注28歲以上患者和長時間用藥患者。此外在搜集相關資料時筆者發(fā)現(xiàn)，使用LMWH類藥物治療流產(chǎn)時常常會聯(lián)用中藥制劑如壽胎丸、當歸芍藥散、滋腎育胎丸等，效果較好[14-15]。希望將來有更多的基礎研究和臨床研究，指導LMWH類藥物在婦產(chǎn)科領域中的使用，保障患者用藥安全。