炎癥因子及氧化應激指標在肝移植術后肺部感染預后預測中的價值

鄒仁海，謝艷玲，田二云

(1.北京裕和中西醫結合康復醫院重癥醫學科，北京 100143；解放軍總醫院第三醫學中心，2.重癥醫學科；3.器官移植科，北京 100039)

肝移植是目前學術界公認的針對終末期肝病的有效治療手段，術后患者5年生存率可高達80%[1]。隨著肝膽外科手術技術的不斷進步，肝移植手術在臨床開展越來越廣泛。術后并發癥是影響肝移植手術效果的主要因素，對異體肝臟移植術患者，術后需要長期應用免疫抑制劑消除免疫排斥反應，故術后感染風險明顯升高，導致了患者術后遠期預后不盡人意[2]。在肝移植術后感染中，最常見的是肺部感染，也是導致肝移植手術失敗或患者術后死亡的主要原因[3]，感染初期對患者的預后進行有效的預測，對及時、合理制訂臨床決策具有重要意義。近年來，學術界針對多種血清生物學標志物在肝移植術后肺部感染預后預測中的作用進行了評價，但研究結果分歧較大，且缺乏對比不同標志物優劣的可靠臨床證據[4]。本研究旨在分析炎癥因子及氧化應激指標在肝移植術后肺部感染預后預測中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月北京裕和中西醫結合康復醫院103例行肝臟移植術合并術后肺部感染患者為研究對象，根據預后不同分為死亡組(n=24)和存活組(n=79)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，患者知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)患者均因原發性肝癌、終末期肝硬化或其它終末期肝病擇期行同種異體肝臟移植術，肝移植指征依據美國肝臟疾病研究學會(AASLD)、美國移植學研究學會(ATS)共同制訂的《成人肝移植評估指南》[5]；(2)患者Child-Pugh評分為6～12分，美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅱ～Ⅳ級；(3)臨床資料完整；(4)手術治療均成功，術后入住重癥監護病房(ICU)觀察治療，ICU治療中常規給予機械通氣、抗菌藥物預防感染、免疫抑制劑抗排斥及相關對癥支持治療；(5)于術后30 d內發生肺部感染，符合國家衛健委制訂的《醫院感染診斷標準(試行)》中的術后肺部感染診斷標準[6]，于確診感染后在本院住院治療直至康復出院或死亡。排除標準：(1)術前確診合并慢性肺部疾病或發育畸形、肝臟外其它重要器官功能衰竭、意識障礙；(2)術前確診存在肺部或全身性活動性感染的患者；(3)術前因消化道出血等原因大量輸血的患者；(4)術中出現嚴重心律失常、血流動力學指標劇烈波動、大出血等明顯應激反應的患者。

表1 兩組患一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過查閱住院病案對兩組患者的年齡、性別構成、體質量指數(BMI)、基礎疾病、原發疾病、慢性肝炎病毒感染情況、Child-Pugh評分、術前血紅蛋白(HGB)水平、手術時間、術中失血量等，其中，基礎疾病包括糖尿病、高血壓、冠心病、慢性腎病。

1.2.2 血清炎癥因子及氧化應激指標檢測 所有患者出現發熱癥狀24 h內采集外周靜脈血樣本，采用7600型全自動血液生化分析儀(日本日立公司)檢測血清降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)水平，檢測試劑盒為儀器配套試劑盒；酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子TNF-α水平，ELISA試驗盒購自美國R&D system公司；NanoDropOne超微量分光光度計(賽默飛世爾科技中國有限公司)檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，檢測試劑盒為儀器配套試劑盒。

1.3 觀察指標

(1)血清炎癥因子及氧化應激因子水平；(2)血清炎癥因子及氧化應激指標對肝移植術后肺部感染預后的預測價值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者血清炎癥因子及氧化應激指標比較

死亡組患者血清PCT、IL-6、TNF-α、MDA水平高于存活組(P<0.05)；血清IL-10、SOD水平低于對照組(P<0.05)。兩組患者血清CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清炎癥因子及氧化應激指標比較

2.2 血清炎癥因子及氧化應激指標對肝移植術后肺部感染預后的預測價值

ROC曲線分析顯示，血清PCT、IL-6、TNF-α、MDA、IL-10、SOD水平預測患者預后的曲線下面積(AUC)比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中PCT最高，TNF-α次之。在Cut-off值下，IL-6預測的靈敏度最高，PCT和SOD預測的特異度最高。見表3。

表3 血清炎癥因子及氧化應激指標對肝移植術后肺部感染預后的預測價值

3 討論

肝移植術后肺部感染具有高發生率和高病死率的特點[7]。本研究結果顯示，肝移植術后肺部感染患者的預后與其臨床特征缺乏關聯性。近年來，研究[8-9]發現，術前免疫功能、術中輸血量、手術時間、重癥監護室住院時間、術后留置鼻胃管時間、術后呼吸通氣時間、術后凝血功能、術后急性排斥等多種因素均可對患者的術后肺部感染風險產生影響，但并未得出這些臨床特征與患者預后存在獨立相關性的結論。從臨床實踐分析，術后肺部感染患者的預后主要與其抗感染治療效果有關，及時有效應用敏感性抗菌藥物，徹底地殺滅病原微生物，防止繼發性炎癥反應對靶器官的危害，將感染對機體的影響程度控制在最低，是改善患者預后的關鍵環節[10]。相關研究[11]顯示，同種異體肝移植術后肺部感染的常見病原菌以鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌為主，臨床分離的部分菌株對多種抗菌藥物同時現在耐藥。而術后氣管插管時間、再次手術、持續性腎臟替代治療、他克莫司血藥濃度、術后急性腎功能衰竭等因素均會增加肝移植術后多藥耐藥菌的感染風險，從而對患者的預后產生不良影響[12-13]。可見，肝移植術后肺部感染的預后相關因素與感染易感因素的差異性較大，主要受到治療因素和并發癥情況影響，臨床醫生應從多維角度構建針對感染患者的預后預測模型。

本研究結果顯示，在炎癥標志物中，PCT、TNF-α在預測肝移植術后肺部感染中的價值較高，主要表現為較高的預測特異度，而IL-6、IL-10具有預測靈敏度較高的特點，但特異度過低。PCT是在臨床上得到廣泛應用的炎癥性標志物，可用于感染性與非感染性疾病的鑒別診斷，不僅診斷效率高于白細胞計數(WBC)、紅細胞沉降率(ESR)、IL-6、CRP等其它生物學指標，而且可有效鑒別診斷由病毒、細菌、真菌或其他非典型病原菌引起的感染。[14]。由于血清PCT水平與感染性疾病的嚴重程度密切相關，能夠靈敏地反映疾病的惡化或好轉，故臨床醫生能夠通過監測病程中患者PCT水平的變化來指導抗菌藥物的合理應用，對于感染性疾病的預后預測具有重要的意義[15]。近年來，研究[16-17]顯示，不論是醫院感染還是社區獲得性感染患者，相同基線PCT水平患者的治療有效率基本相近，隨著基線PCT水平的升高，其治療有效率逐漸降低。在針對心臟、肝臟等重要器官的手術治療中，血清PCT水平均可用于輔助預測術后肺部感染患者的預后；在肝、腎等重要器官移植術后肺部感染中，患者血清PCT水平也與病情嚴重程度有相關性，可用于預測患者的預后，與本研究結果一致。但是，當感染患者合并有嚴重創傷、燒傷、中暑等疾病時，會影響PCT水平評價感染程度的靈敏度[18]，同時非典型病原菌感染也會影響PCT的預測效率，本研究也得出了類似的結論。TNF-α是由單核巨噬細胞產生的細胞炎癥因子，能夠參與炎癥反應、免疫調節、組織修復等生物學過程，在抵御微生物侵襲的過程中發揮著重要的作用。機體內低水平TNF-α能夠發揮抵抗感染的作用，但TNF-α過表達則會破壞機體的免疫平衡和炎癥風暴，最終形成病理損傷[19]。在感染導致炎癥損害中，TNF-α能夠與IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等炎癥因子協同作用，共同介導發熱反應和針對靶器官的炎癥損害[20]。近年來研究[21]結果顯示，在肝移植術后并發肺部感染的診斷和病情評價中，TNF-α與PCT的AUC、靈敏度、特異度基本相當，均優于CRP；在術后肺部感染患者中，血清TNF-α水平也與其病情和預后具有相關性，與本研究結果一致，機制可能是外周血TNF-α水平的升高可能提示了患者機體輔助T細胞平衡由Th1向Th2偏移，并提示著術后缺血再灌注損傷的加劇，從而反映了患者的預后情況。

本研究還顯示，氧化應激指標對預測患者預后也具有一定的價值，特別是SOD具有較高的特異度。在肺部感染的病理過程中，機體氧化應激過程產生的血清自由基一方面能夠輔助殺滅病原菌，另一方面也會對機體組織器官造成損傷，而SOD是清除體內活性氧自由基的重要抗氧化物質，故是機體抗炎機制中的重要環節[22]。相關研究[23-24]顯示，在肺部感染、急性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性肺炎、肺癌等肺部炎癥性疾病中，均可觀察到機體SOD的大量消耗，肺部感染患者的血清SOD水平與其肺部感染評分呈負相關，可用于評價患者的病情嚴重程度，從而預測患者的預后，機制可能是病原微生物侵入氣道后黏附于氣道上皮細胞，從而產生氧化應激反應，而血清氧化應激指標水平反映了肺部組織的損害程度，從而能夠反映患者的預后情況。但是，值得提出的是，本研究結果中報道的氧化應激指標在預測患者預后方面的效率偏低，在單獨應用時均無法滿足臨床需求，故應與其它指標聯合檢測以提高預測效率。

綜上所述，不同預后情況的肝移植術后肺部感染患者，在病程初期的血清炎癥因子和氧化應激指標存在差異，臨床醫生可酌情綜合應用輔助預后預測，并給予及時干預改善預后。