經頸靜脈肝內門腔分流術聯合功能性脾栓塞術治療肝硬化失代償期門靜脈高壓患者的臨床療效觀察

董 洋, 梁桂杰, 王 滕, 郭 義, 孫志超， 王 波

(1.河北省承德市第三醫院放療二科， 河北 承德 067000 2.河北省豐寧縣醫院， 河北 豐寧 068350 3.河北省承德市衛生健康委員會信息中心， 河北 承德 067000)

據統計，我國是病毒性肝炎大國，其中乙肝病毒攜帶者約1億左右，丙肝病毒攜帶者約3000萬人[1]，有超過30%的慢性肝炎患者將在15年內轉化為肝硬化[2]。肝硬化作為一種不可逆疾病，目前尚無特效藥物治療。同時當肝硬化發展至失代償期后，則會出現門靜脈高壓進而導致食管-胃底靜脈曲張，腹水等嚴重并發癥，均可造成患者病情急劇進展甚至在短時間內死亡[3]，經頸靜脈肝內門腔分流術(TIPS)及功能性脾栓塞術(FSE)作為目前肝硬化失代償期門靜脈高壓的臨床治療及研究的熱點，具有療效好，費用低，安全性好等特點。現將我院經頸靜脈肝內門腔分流術(TIPS)聯合功能性脾栓塞術(FSE)治療患者的臨床試驗報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究選取2020年3月至2021年3月承德市第三醫院住院的肝硬化門靜脈高壓伴脾功能亢進患者100例。其中男性68例，女性32例。選取患者年齡52～68歲，將選取患者采用簡單隨機分組隨機分為對照組及治療組，其中對照組50例，治療組50例。兩組患者年齡合并病毒性肝炎合并脾腫大自然病程等基本信息均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本信息[n(%),±s]

1.2診斷標準：根據肝硬化失代償期最新診療標準，經過影像學(B超或腹部增強CT或腹部MRI)已經確診為肝硬化的基礎上，出現門靜脈高壓并發癥和(或)肝功能減退。①具備肝硬化的診斷依據;②出現門靜脈高壓相關并發癥:如脾功能亢進。

1.3納入標準：入組患者均經影像學明確診斷為肝硬化失代償期門靜脈高壓患者，同時伴有不同程度脾功能亢進；無嚴重肝硬化失代償期并發癥如大量腹水，嚴重的上消化道出血，肝性腦病等；臨床指標可以耐受TIPS及FSE治療；生活可以自理，預期生存期大于半年；自愿接受介入治療，并具有良好的耐受性及依從性；經過倫理委員會評審符合臨床試驗相關倫理標準并經過批準后的；在入組前已簽署相關知情告知書及試驗協議。

1.4排除標準：無法明確診斷患者處于肝硬化失代償期并合并門靜脈高壓的；合并門靜脈高壓無脾功能亢進的；合并有嚴重的并發癥，如肝性腦病，肝腎綜合征等。

1.5脫落標準:受試者不論任何原因未能按照臨床試驗規定完成臨床試驗的；或完成臨床試驗后出現試驗數據無法統計的；或在整個臨床試驗過程中出現任何不可預知的情況導致受試者退出試驗均視為脫落病例不再進行統計學分析。

1.6研究方法:對照組患者采用部分性脾動脈栓塞術(PSE)，具體操作如下：穿刺右側股動脈，置入5F動脈鞘，5f肝管超選至脾動脈，配合2.7f微導管超選至脾動脈下極，用350～560μm明膠海綿栓塞顆粒進行栓塞，栓塞至動脈血流緩慢停止；治療組患者采用經頸內靜脈門體分流術(TIPS)聯合功能性脾動脈栓塞術(FSE)，具體操作如下：穿刺右側股動脈及右側股靜脈，置入5F血管鞘。經股靜脈鞘將5fC2導管置入超選至肝右靜脈造影證實，經股動脈鞘將5fC2導管置入超選至腸系膜上動脈進行門靜脈間接正側位造影。穿刺右側頸內靜脈置入Rups-100預留至肝靜脈開口處調整Rups-100方向穿刺肝內門靜脈左支，穿刺成功后造影證實安全位點，8mm×6cm球囊預擴張分流道，置入8mm×6cm及8mm×8cm支架各一枚。記錄分流前后門靜脈壓力及右心房壓力。再將5fC2導管超選至脾動脈，避開胰背動脈，先注入慶大霉素2支，再用560～710μm栓塞微球進行栓塞，見脾動脈血流緩慢停止。兩組患者均行介入手術1次，并觀察治療前后的各項指標變化。

1.7評價指標

1.7.1門靜脈壓力變化情況:根據WHO對肝硬化失代償期肝靜脈壓力梯度診斷標準(HCPG)，正常值為3～5mmHg(1mmHg=0.133 kPa)>5～<10mmHg為輕度門靜脈高壓癥，≥10mmHg為臨床顯著門靜脈高壓癥(clinically significant portal hypertension，CSPH)[4]，采用經B超引導門靜脈穿刺測壓法，分別測量兩組患者治療前，治療1個月后，治療3個月后的門靜脈壓力變化情況；門靜脈壓力數值越趨近于正常(3～5mmHg)表明治療效果越好。

1.7.2肝功能變化情況:分別記錄兩組患者術前及術后2周的肝功能變化情況，其中重點觀察谷草轉氨酶(AST)，谷丙轉氨酶(ALT)，乳酸脫氫酶(LDH)，γ谷氨酰轉酞酶(γ-GGT)，堿性磷酸酶(ALP)指標的變化，各項指標數值越趨近于正常值則手術效果越好。

1.7.3脾臟體積變化情況比較:治療前及治療后2周分別行腹部增強CT，比較兩組患者治療前后脾臟變化情況，根據脾臟生理大小，規定上下徑(長度)>12cm和(或)左右徑(深度)>4cm診斷為脾大。其中上下徑較治療前縮小2cm，4cm，6cm，8cm；左右徑較治療前縮小1cm、2cm、3cm及4cm分別定義為I度縮小，Ⅱ度縮小，Ⅲ度縮小和Ⅳ度縮小(其中IV度縮小患者脾臟大小即在正常范圍之內)，脾臟縮小程度越大表示脾功能亢進情況越輕，治療效果越好。

1.7.4血常規變化情況比較:術前及術后1周分別檢查兩組患者血常規情況，重點觀察白細胞(WBC)，血小板(PLT)；紅細胞(RBC)，血紅蛋白(HGB)四系血細胞變化情況，四系血細胞數值越趨近于正常提示脾功能亢進緩解情況越好，手術效果越好。

1.7.5凝血功能變化情況比較:治療前兩組患者檢查凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(APTT)，凝血酶時間(TT)，纖維蛋白原(FIB)留存基礎數據，治療后2周復查上述指標，數值越趨近于正常表明手術效果越好。

1.7.6近期生存期比較:治療后短期隨訪6個月(采用電話遠程隨訪及復診患者返院隨訪同時進行)，評價生存狀況。

1.7.7安全性評估:治療后觀察兩組患者是否發生脾膿腫，門靜脈血栓，肝性腦病，上消化道出血，肝衰竭并發癥及發生并發癥的人數，評估兩組患者手術的安全性及風險性。

1.8統計方法:使用SPSS22.0統計學軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料以構成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1門靜脈壓力變化比較:經過不同術式治療的兩組患者，治療前兩組患者門靜脈壓力無統計學差異；兩組治療后1個月，治療后3個月，分別比較兩組患者門靜脈壓力變化，雖均有不同程度的下降，但治療組較對照組而言下降程度更為顯著，并存在統計學差異(分別比較兩組組間，時間及交互的方差分析值并計算相應的P值)，提示TPIS聯合FSE治療療效優于PSE治療患者,見表2。

表2 兩組患者治療前后門靜脈壓力變化情況(mmHg)

2.2肝功能變化情況對比：治療前兩組患者(AST、ALT、LDH、γ-GGT、ALP)均無統計學意義，治療后治療組患者AST、ALT、LDH、γ-GGT、ALP下降幅度均優于對照組且具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者肝功能情況比較(U/L)

2.3脾臟體積變化情況比較：治療組患者脾臟縮小程度優于對照組(Z=3.562，P=0.0157，差異有統計學意義。見表4。

表4 治療后兩組患者脾臟縮小情況比較(例)

2.4血常規變化情況：治療前兩組患者的WBC、PLT、HGB及RBC差異無統計學意義(P>0.05)，治療后治療組患者的WBC，PLT，HGB及RBC變化較對照組數值提升更加明顯差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組患者血常規變化情況比較

2.5凝血功能變化情況：治療前兩組患者的PT、APTT、TT、FRB差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者上述四項指標下降幅度較對照組指標下降幅度更大，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 治療前后兩組患者凝血功能變化情況比較

2.6治療后兩組患者近期生存期情況比較：兩組患者6個月生存率分別為治療組90.2%，對照組85.2%，差異無統計學意義(log-rank χ2=32.24，P=0.854)，生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者治療后近期生存

2.7安全性評估：兩組患者治療后出現輕度脾膿腫門靜脈血栓，上消化道出血，但經過治療后治愈對照組并發癥發生率為14%，治療組為6%，差異無統計學意義(χ2=3.232,P=0.987)。見表7。

表7 治療后兩組患者并發癥發生情況比較n(%)

3 討 論

肝硬化主要由于肝細胞大量壞死，再生，纖維增生而導致假小葉形成，而逐漸引起肝細胞破壞，最終導致肝功能不全，門靜脈高壓，脾功能亢進等一系列的病理生理過程，晚期可導致多個系統受累[5]。全球每年因肝硬化而死亡的人數高達100多萬人，目前尚無治療肝硬化的特效藥物，多以緩解臨床癥狀為主，但如病人發生較為嚴重的門靜脈高壓，脾亢等情況時，單純內科藥物治療不能達到迅速緩解臨床癥狀，解除危急病情的目的，這就需要一種新的治療方式來快速解除肝硬化所導致的各系統危象。經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS) 是一種通過分流實現降低門靜脈壓力的微創手術。其優勢在于創口小、出血少、僅需局部麻醉[6]。其在諸多肝硬化并發癥方面均證實都具有較好的療效，特別是降低門靜脈壓力，預防上消化道出血等治療方面均具有較大的優勢，可以有效的減輕因門靜脈高壓而產生肝損害，同時具有保護肝臟細胞，在一定程度上可以逆轉肝硬化進展的目的。功能性脾動脈栓塞(functional splenic embolization，FSE)是近年來提出的關于脾動脈栓塞的一種新的認識，與傳統脾動脈栓塞術相比，其有具有簡單、快捷，術后并發癥少等優勢。與 PSE 不同之處在于 FSE 不需要超選擇性某一脾段動脈插管，而是置管于脾動脈主干中遠1/3段，采取栓塞劑隨脾動脈血流自然漂流、自主趨向的血流動力學原理，自然分布生物微球的漂流去向及栓塞劑量大小進行栓塞，提高了手術的效率[7]，相關研究顯示，其可有效的治療脾功能亢進所導致的全血細胞減少，并可在一定程度上縮小脾臟的體積[8]。由此可知，TIPS聯合FSE既可以減輕因肝硬化失代償期導致的門靜脈高壓所帶來的一系列并發癥，又可以有效的緩解脾功能亢進所帶來的全血細胞減少，同時兩種術式在操作上較簡單，同時治療費用相對較低，不乏為一種事半功倍的治療手段。

通過本次臨床試驗可知，兩組患者分別通過不同的術式，即治療組采用TIPS聯合PSE，對照組采用FSE來治療肝硬化門靜脈高壓及脾功能亢進，通過試驗結論可以總結出，治療組患者在TIPS聯合PSE介入治療后其門靜脈壓力，肝功能，全血細胞變化，凝血功能，脾臟體積縮小程度較對照組數據而言均具有顯著優勢，可見治療組患者經過治療后其門靜脈壓力減小程度，肝功能、凝血功能恢復情況，全血細胞變化及脾臟體積縮小程度均優于對照組。這與所使用的術式有關，TIPS聯合PSE可以精確的阻斷患者患病血管，同時不影響肝臟血供及脾臟供血，在保證肝臟及脾臟能得到充分的血供的情況下治療病灶，這就有著治療更精確，對患者損傷更小的特點；同時兩種技術在臨床操作上已經完全成熟，且費用低，不論實在療效上還是經濟上都可以讓患者做到最大程度的受益。治療后觀察兩組患者出現并發癥情況，對照組不良反應數據雖較治療組數據統計的不良反應人數和類型較高，但是兩組患者并無統計學差異，可見兩種術式在臨床運用上均已成熟且操作較為安全。同時因兩組患者隨訪時間較短及納入患者均具有預期生存期指標等原因，故短期生存期兩組患者不存在統計學差異。由此可見，較FSE相比，TIPS聯合PSE具有療效更好，更加安全，患者耐受性更好的特點，值得臨床推廣。

目前，使用TIPS聯合FCS治療肝門靜脈高壓及脾功能亢進的研究目前已逐漸呈升溫趨勢，相信在不久的將來，將有更多的學者投身于此項研究之中，為更多罹患此類疾病的患者貢獻出自己的綿薄之力。