安羅替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及對遠期生存和不良反應的影響

王偉，李鵬飛，馬鵬飛，張軍朝

延安市人民醫院心胸腫瘤外科，陜西 延安 716000

肺癌起源于支氣管黏膜上皮，作為全球腫瘤死亡的主要原因，其中85%為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）[1]。目前臨床多采用含鉑類和紫杉類藥物化療聯合治療NSCLC，但研究結果顯示其有效率不理想，僅為19%，中位生存時間為9～10個月[2]。其次為以多西他賽為主的二線化療方案，但患者的遠期生存情況仍難以令人滿意。安羅替尼由中國自主研發，屬于新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在抗腫瘤血管生成中廣泛應用[3]。已有相關研究報道，安羅替尼用于NSCLC、食管癌等多種惡性腫瘤中均可體現良好的療效[4-8]。但安羅替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC的療效如何，尚未明確。本研究旨在探討安羅替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC的近、遠期療效，觀察治療安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2019年6月延安市人民醫院收治的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①經術后病理檢查及術前影像學檢查確診為晚期NSCLC[9]；②入院后行肺癌根治術治療，既往未接受過化療；③除腫瘤原發疾病外，無其他明顯威脅生存的疾病。排除標準：①合并第二原發惡性腫瘤，生存期較短；②因精神障礙無法配合治療；③因嚴重不良反應未能完成化療。根據納入、排除標準，共納入94例晚期NSCLC患者，按化療方案不同分為對照組（46例）及觀察組（48例）。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者采用單一多西他賽靜脈滴注治療，75 mg/m2，每天1次，3周為1個周期。觀察組患者采用安羅替尼+多西他賽治療，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，每天1次，21天為1個周期；同時口服安羅替尼，每天1次，連續2周后，停藥1周，21天為1個周期；安羅替尼初始用藥劑量為12 mg，每天1次，患者不耐受則可以將劑量調整為8～10 mg/d。兩組患者均進行4個周期的治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 治療4個周期后，采用實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[10]評估治療效果。可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 遠期生存 以電話隨訪或門診復查的方式對所有病例隨訪2年，隨訪截止時間為2021年6月。總生存時間（overall survival，OS）即患者開始治療到最后一次隨訪或患者死亡的時間。

1.3.3 不良反應 觀察兩組患者治療不良反應發生情況，并計算總發生率。不良反應包括肝腎功能異常、貧血、蛋白尿、惡心嘔吐、發熱。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分-析，服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者總有效率為54.17%（26/48），高于對照組的28.26%（13/46），差異有統計學意義（χ2=4.766，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 遠期療效的比較

觀察組患者2年死亡率為60.42%（29/48），低于對照組的80.43%（37/46），差異有統計學意義（P＜0.05）。（圖1）

圖1 對照組（n=46）與觀察組（n=48）患者的生存曲線

2.3 不良反應發生情況的比較

觀察組患者不良反應總發生率為62.50%（30/48），與對照組的56.52%（26/46）比較，差異無統計學意義（χ2=0.349，P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC在早期無典型癥狀，隨著時間的推移，腫瘤進一步發展，會引起咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、體重減輕等癥狀。因腫瘤增長速度快，晚期NSCLC易發生遠處轉移，嚴重危害人類生命健康。多西他賽可與微管特異性結合，能穩定微管雙聚體裝配，阻礙微管網狀結構重組，抑制腫瘤細胞分裂[11]。研究顯示，二線單藥化療并不能顯著改善晚期NSCLC患者生存情況[12]。尋求有效控制腫瘤進展的治療方案，對延長患者生存期有重要意義。

有文獻報道，腫瘤細胞的分化、增殖等過程與酪氨酸激酶的信號通路息息相關，可以推測對腫瘤的酪氨酸激酶信號通路采取措施，如干擾、阻斷等，可發揮良好的抗腫瘤作用[13]。近年來的研究中，將小分子酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤靶向藥物的臨床研究重點。本研究對晚期NSCLC患者在采用多西他賽治療的基礎上，予以新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑——安羅替尼治療，取得良好的治療效果。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組，與既往文獻所得結果基本相符[14]。可見安羅替尼+多西他賽能有效抑制腫瘤細胞生長，提高療效。安羅替尼能抑制血管內皮生長因子受體水平，拮抗腫瘤生長，阻礙患者病情進展。

本研究中，觀察組患者2年死亡率低于對照組，表明安羅替尼+多西他賽對延長晚期NSCLC患者生存期、改善預后發揮了關鍵作用。觀察兩組治療后不良反應發生情況，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。可見聯合安羅替尼治療，并未明顯提高不良反應發生率，足以證實安羅替尼在臨床應用中具有較高的安全性，此結論與以往研究所得結論一致[15]。

綜上所述，安羅替尼+多西他賽治療晚期NSCLC的近、遠期療效理想，不良反應可耐受，是一種有效、安全的治療方案，后續將進一步分析安羅替尼對腫瘤標志物水平的影響，進一步證實該方案的有效性及可行性。