食管鱗狀細胞癌的治療現狀和進展

佘明金

武警安徽省總隊醫院腫瘤科，合肥 230041

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率和病死率各國差異很大。中國食管癌發病率和病死率約占全球的一半[1]，2018年的中國癌癥報告顯示，中國食管癌發病率和病死率分別居全國第六位和第四位，每年新發病例25.8萬例，病死19.3萬例[2]。食管癌的組織學類型也有明顯的地域差異，歐美以食管腺癌為主，占50%以上，亞洲、非洲以鱗狀細胞癌為主，超過90%的中國食管癌患者為食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）[3]。中國與西方國家在食管癌的病因、病理類型及治療方法上亦存在明顯差異[4]。研究顯示，ESCC的cyclin D1、性別決定Y區域轉錄因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX2）、TP63基因的擴增頻率較高，而在食管腺癌中，erb-b2受體酪氨酸激酶 2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）、血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、GATA 結合蛋白 4（GATA binding protein 4，GATA4）和GATA6基因擴增更為常見[5-6]。因此，ESCC與食管腺癌是兩種不同的腫瘤，具有不同的病原學、流行病學、腫瘤生物學和預后，需要不同的治療策略[7]。本文就ESCC的診斷和治療進展進行綜述。

1 早期ESCC的治療

食管癌早期主要包括Tis、Ⅰa和Ⅰb期。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，內鏡下切除術適用于早期食管癌（pTis期、pT1a期、選定的淺表性pT1b期、無淋巴管浸潤、組織學分化良好）患者[8]。日本食管癌指南建議，內鏡下切除術僅適用于T1a期ESCC的治療[9-10]。pT1a期患者上皮/黏膜固有層（m1/m2）淋巴結轉移非常罕見，但約9%的pT1a期患者可能發生黏膜肌層（m3）轉移[11]。Tis、T1a期患者的淋巴結受累率較低，治療時首選內鏡切除術，而理想狀態下，病灶應為孤立的小病灶（即＜2 cm），更利于R0切除。與 Tis、T1a期患者相比，T1b期患者的淋巴結受累率較高，為8%～67%[12]，認為T1b期患者不適用于內鏡治療[13]，應給予食管切除術，且最好在大的腫瘤中心進行。對于不適合手術切除的ESCC患者，可以考慮內鏡下切除術，若這些患者表現出預后不良的特征（如淋巴血管侵犯、低分化、邊緣陽性或大小＞2 cm），也應考慮內鏡下切除術聯合術后輔助放化療[14]。有研究比較根治性放化療和手術治療T1bN0M0期ESCC的療效，結果顯示，兩組患者的總生存率無明顯差異，且放化療組患者的5年無復發生存率明顯低于手術組（62.7%vs 91.1%，HR=3.976，95%CI：1.076～14.696，P=0.039），這表明根治性放化療可能成為一種有希望的替代治療方法[15]。

2 局部進展期ESCC的治療

2.1 新輔助放化療

Earlam和Cunha-Melo[16]回顧84 000例ESCC患者的外科治療結果，結果顯示，患者的5年生存率僅為4%，表明單純手術治療食管癌的預后并不理想。局部晚期ESCC患者對放化療非常敏感，腫瘤完全消退率更高、腫瘤局部控制更好，但尚不清楚生存率是否高于食管腺癌患者[9]。CROSS研究結果顯示，新輔助放化療組患者的R0切除率高于單純手術組（92%vs 69%）；中位隨訪84.1個月后，術前放化療組患者的中位總生存期（overall survival，OS）明顯長于單純手術組（48.6個月vs 24.0個月，HR=0.68，95%CI：0.53～0.88，P=0.003）；術前放療組ESCC患者的中位OS明顯長于單純手術組（81.6個月vs 21.1個月，P=0.008）；術前放療組腺癌患者的中位OS長于單純手術組（43.2個月vs 27.1個月，P=0.038）；主要不良事件：171例新輔助治療的患者中，發生3級或更嚴重的血液學毒性13例、3級及以上非血液學不良事件18例，最常見的3級及以上不良事件為白細胞減少11例、厭食9例、疲勞5例[17]。

中國的一項Ⅲ期NEOCRTEC5010臨床試驗比較術前放化療組[n=224，給予長春瑞濱+順鉑+放療+手術]和單純手術組（n=227，給予單純手術治療）局部晚期ESCC患者的預后，結果顯示，術前放化療組患者的R0切除率高于單純手術組（98.4%vs 91.2%，P=0.002）、中位OS長于單純手術組（100.1個月 vs 66.5個月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，P=0.025）、中位無病生存期（disease-free survival，DFS）長于單純手術組（100.1個月vs 41.7個月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.01），且兩組患者的術后并發癥發生情況無明顯差異，發生的主要不良事件包括3～4級非血液學毒性16例；3～4級血液學毒性121例，其中以白細胞減少和中性粒細胞減少最常見：3～4級白細胞減少109例，3～4級中性粒細胞減少102例[18]。NEOCRTEC5010研究解決了局部晚期ESCC綜合治療的難點，奠定了ESCC術前放化療聯合手術治療的一線優勢地位。

一項來自中國和歐洲的前瞻性隨機對照試驗結果顯示，術前同步放化療可使局部晚期ESCC患者的腫瘤降期，甚至達到完全緩解，在此基礎上行手術治療可顯著改善患者的預后，成為局部中晚期可切除食管癌患者的首選治療方案。同步放化療可引起食管床局部水腫、粘連和瘢痕增生，增加了手術難度，并可導致嚴重的并發癥，甚至提高了病死率[19]。因此，單純放化療也是治療ESCC的一種可接受選擇。同時為減輕放化療的不良反應，手術選擇在末次放療結束后6～8周進行，既可以減輕局部水腫情況，又能避免局部過度瘢痕纖維增生導致的手術困難[20]。

FFCD 9102試驗發現，與對化療有反應的ESCC患者繼續進行放化療相比，聯合手術治療并不能使患者獲得生存獲益，同步放化療組患者的2年OS率與新輔助同步放化療聯合手術組患者無明顯差異（40%vs 34%，HR=0.90，P=0.49）[21]，表明術前化療也是ESCC的一種治療選擇。OEO2試驗結果顯示，圍手術期化療組（2個周期的順鉑+5-氟尿嘧啶）患者的5年OS率優于單純手術組（23%vs 17%，HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.03），但該研究中的ESCC患者的比例僅為34%[22-23]。JCOG 9907試驗結果顯示，接受術前化療（2個周期的順鉑+5-氟尿嘧啶）的Ⅱ～Ⅲ期ESCC患者的OS優于術后化療（2個周期的順鉑+氟尿嘧啶），但該研究的局限在于pN0期患者術后不接受化療[24]。

2.2 新輔助化療

目前，日本將新輔助化療確定為Ⅱ～Ⅲ期ESCC的標準治療方法。幾項隨機新輔助化療試驗顯示，新輔助化療治療食管癌的療效尚沒有決定性證據[25]，甚至也有相反的結論，如Zheng等[26]對6項隨機對照試驗（包括JCOG 9907研究）進行的Meta分析也未能顯示出新輔助化療的任何生存獲益。既往研究表明，新輔助化療后完全切除率明顯提高，但對于新輔助化療的策略，手術僅用于局部控制，低完全切除率可能是評估新輔助化療療效的混雜因素，并可能影響新輔助化療患者的生存效益。目前，中國正在進行一項Ⅲ期多中心隨機對照試驗，比較紫杉醇聯合順鉑新輔助化療與單純手術治療對ⅡA～ⅢB期ESCC患者的生存獲益[27]。目前，中國與日本外科醫師的食管切除技術已經非常成熟，手術的局部控制效果較好，單純新輔助化療已經足夠；但對于西方國家來講，新輔助放化療是非常有必要的，而中國與日本的區別在于，中國有較多的局部晚期包括cT3～4期患者，這些患者采用新輔助放化療的效果可能更佳[28]。目前臨床實際工作中，順鉑+5-氟尿嘧啶兩藥新輔助化療、多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶三藥新輔助化療方案均正在應用中，兩種方案的療效幾乎沒有差別，期待JCOG1109試驗結果的公布，以確定新輔助化療與新輔助放化療的優劣[29]。

2.3 根治性放化療

既往研究表明，在放化療的基礎上聯合手術治療可以改善ESCC的控制率，但不能提高局部晚期ESCC患者的生存率[21,30]。Teoh等[31]比較放化療與根治性手術治療胸中下段ESCC患者的療效，旨在探討放化療能否代替手術，特別是對于存在淋巴結轉移的患者，該研究共納入81例可切除的胸中下段ESCC患者，其中45例給予食管切除術，36例給予確定性放化療治療，結果顯示，根治性手術患者的5年OS率與確定性放化療患者無明顯差異（29.4%vs 50.0%，P=0.147），接受放化療治療的淋巴結陽性患者5年OS率有提高的趨勢（P=0.061），5年無病生存率也明顯傾向于放化療（P=0.068），特別是淋巴結陽性患者（P=0.017）；此外，ESCC患者接受根治性手術與放化療的長期生存率相當，疾病分期和白蛋白水平是病死率和無病生存率的重要預測因素。目前，根治性放化療被認為是ESCC的一種治療選擇，特別是對于那些不適合手術的患者[32]。

不可切除的局部晚期ESCC被定義為T4b和（或）區域淋巴結以外的淋巴結轉移，如鎖骨上淋巴結或腹腔淋巴結轉移（M1）。Ochi等[33]長期隨訪了80例不可切除的局部晚期ESCC患者，旨在評估確定性放化療治療不可切除的局部晚期ESCC的長期療效，結果顯示，患者的5年OS率、腫瘤特異性生存（cancer-specific survival，CSS）率和無進展生 存（progression-free survival，PFS）率 分 別 為20.2%、25.7%和18.4%，但仍需要制訂新的治療策略。

2.4 新輔助治療的選擇

食管癌術前的首選治療方法是單用化療還是聯合化放療，目前還存在爭議[34]。食管癌術前化療與術前放化療的治療策略在全球不同地區也存在差異。術前順鉑+5-氟尿嘧啶化療是日本目前局部晚期食管癌的標準治療方法，而術前順鉑+5-氟尿嘧啶放化療是西方國家的標準治療方法。術前放化療與術前化療均能改善食管癌患者的生存獲益，但療效及預后的優劣尚不清楚。Pucher等[35]采用傾向評分加權法回顧性分析術前化療、放療與術前放化療的療效，結果發現，術前化療與術前放療對食管腺癌患者無明顯差異，但術前放化療可明顯提高ESCC患者的病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率（46.1%vs 7.2%），且ESCC的OS和DFS更長（P＜0.05）。Sun等[36]正在進行的HCHTOG1903研究計劃納入456例cT2～4aN+M0、cT3～4aN0M0期ESCC患者，比較術前紫杉醇+順鉑（紫杉醇175 mg/m2+順鉑75 mg/m2，21天為 1個周期，2個周期）與術前紫杉醇+卡鉑[紫杉醇50 mg/m2+卡鉑曲線下面積（area under the curve，AUC）=2，每周1次，5次]+同步放療（41.4 Gy/23 f，超過5周）的療效，旨在探討新輔助化療與新輔助放化療對可切除的局部晚期食管癌患者OS的影響，結果值得期待。目前，術前新輔助放化療是中國和西方國家可切除的局部晚期ESCC患者的標準治療方法[37]，而日本可切除的局部晚期ESCC患者術前僅使用新輔助化療[38]。從目前現有的循證醫學證據來看，術前放化療治療ESCC的療效優于術前化療[39-40]。程良等[41]系統評價了新輔助放化療+手術與新輔助化療+手術治療進展期ESCC的療效和安全性，結果顯示，與新輔助化療+手術相比，新輔助放化療+手術治療進展期ESCC有更高的R0切除率、pCR率，且不會明顯增加圍手術期并發癥和死亡風險，明顯改善ESCC患者的遠期生存。由此可見，目前，術前放化療的循證醫學證據更加充分，術前放化療仍然是ESCC的一線選擇。

3 晚期轉移性ESCC

3.1 化療

與食管腺癌相同，氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他濱）+奧沙利鉑/順鉑是晚期食管癌最常用的一線治療方案，但迄今為止，尚沒有一種靶向療法證明對晚期食管癌有效[42]。紫杉醇或伊立替康單藥化療是晚期食管癌的二線治療選擇[43-45]，但二線化療治療ESCC的療效不如食管腺癌。

3.2 靶向治療

目前，尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實分子靶向藥物能夠延長ESCC患者的生存期，考慮到目前ESCC治療的迫切需求和精準治療靶點的匱乏，靶向治療的效果有待進一步研究[46]。Sawada等[47]通過全外顯子組測序和拷貝數變異圖譜，對從日本人群中獲得的144例ESCC標本進行了遺傳學特征分析，結果發現，常見的包括：①突變基因，如TP53（93.1%）、NOTCH1（18.6%）、MLL2（18.6%）、NFE2L2（16.7%）和ZNF750（16.7%）；②拷貝數的改變，如CDKN2A/2B缺失（47.9%）、cyclin D1擴增（46.5%）、TERT擴增（22.9%）、LRP2B缺失（20.8%）和PCDH擴增（13.2%）。國內研究顯示，安羅替尼和阿帕替尼作為中國自主研發的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在ESCC中有一定的療效[48-49]。2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南指出，中國ESCC二線治療中分別給予安羅替尼（2A類）和阿帕替尼（3類）Ⅱ級推薦。總的來講，分子靶向治療對ESCC有較高的臨床應用價值，但仍有待于進一步深入研究。

3.3 免疫治療

免疫檢查點抑制劑已被批準作為晚期ESCC的二線或后續治療。帕博利珠單抗（pembrolizumab）也被認為是晚期ESCC的二線治療方案，綜合陽性分數（combined positive score，CPS）檢測其程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）的表達水平＞10。一項Ⅲ期KEYNOTE-181試驗比較帕博利珠單抗與二線治療（由研究者選擇的化療，藥物主要為多西他賽、紫杉醇或伊立替康）628例晚期食管癌患者的療效，結果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗明顯改善了CPS檢測的PD-L1＞10患者的中位OS（9.3個月vs 6.7個月，HR=0.69，95%CI：0.52～0.93，P=0.0074）和12個月OS率（43%vs 20%）[50]。

基于ATTRACTION-3試驗的結果，納武單抗（nivolumab）已被日本批準用于ESCC的二線治療。該研究共納入419例既往接受過ESCC治療的患者并將其隨機分為納武單抗組（n=210）和化療組（n=209），結果顯示，納武單抗組患者的OS明顯改善（10.9個月 vs 8.4個月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.019）[51]。KEYNOTE-180 試驗評估了 121例既往接受過兩種及以上治療后進展的食管癌患者（其中63例ESCC、58例食管腺癌）。帕博利珠單抗單藥治療ESCC患者的客觀緩解率高于食管腺癌患者（14.3%vs 5.2%），且PD-L1陽性患者的客觀緩解率較高（13.8%vs 6.3%）[52]。上述研究證實了帕博利珠單抗作為PD-L1高表達的既往治療過的ESCC患者的三線或后續治療方案的有效性和耐受性。

4 小結與展望

在中國，ESCC的外科綜合傳統療法已得到廣泛采用。新輔助化療或新輔助放化療后再行食管切除術是目前可切除的晚期ESCC的標準治療方法。同時，靶向療法和免疫療法等新興療法也越來越多地被應用于臨床。2021年CSCO食管癌診療指南指出，ESCC的診斷和治療將更加規范和個性化。研究表明，絕大多數初次確診為ESCC的患者已經處于中晚期，這也是造成中國食管癌患者生存率低和預后差的主要原因。雖然食管癌前病變的絕對患病率低、資源投入大、侵襲性篩查技術的風險不可忽視，但應加強對高危人群的篩查，盡可能做到早期發現、早期診斷、早期治療。近年來，以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療逐漸為ESCC的治療帶來了新的契機，已在ESCC中展現出令人鼓舞的療效和前景。相信隨著靶向治療和免疫治療研究的深入，將為廣大ESCC患者帶來新的希望。