阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯合順鉑治療表皮生長因子受體突變晚期非小細胞肺癌的臨床療效

鄭穎妮，黃琦，周艷華

漢中市中心醫院1呼吸與危重癥醫學科，2神經外科，陜西 漢中 723000

肺癌中70%以上為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），晚期NSCLC由于病灶并非局限在原發部位，手術治療效果不佳，無治療措施的情況下患者生存情況不理想[1]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與腫瘤細胞的增殖、轉移、分化等密切相關，可以促進肺癌細胞的有絲分裂和轉化。對EGFR突變晚期NSCLC患者的治療是目前研究的熱點[2]。阿法替尼屬于第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有阻斷EGFR、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人類表皮生長因子受體4（human epidermal growth factor receptor 4，HER4）信號轉導的作用，在EGFR突變NSCLC患者中可獲得較好的治療效果[3]。鉑類藥物是晚期NSCLC的一線標準治療藥物，研究表明，培美曲塞聯合鉑類藥物治療肺癌的效果較好[4-5]。目前臨床中以阿法替尼靶向治療作為NSCLC的一線治療方案較少見，本研究探討了阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯合順鉑治療EGFR突變晚期NSCLC的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年3月漢中市中心醫院收治的EGFR突變晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①生存期＞3個月；②經組織病理學檢查確診為NSCLC；③臨床資料完整；④經聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）-直接測序法證實EGFR突變陽性[19號外顯子缺失（Del19）、21號外顯子替換（L858R）、18號外顯子替換（G719X）]。排除標準：①合并免疫系統疾?。虎诤喜⑵渌麗盒阅[瘤；③接受過抗腫瘤治療。依據納入和排除標準，本研究共納入77例患者。根據治療方式的不同將患者分為觀察組（n=41，接受阿法替尼靶向治療）和對照組（n=36，接受培美曲塞聯合順鉑治療）。觀察組中，男17例，女24例；年齡48～70歲，平均（56.29±3.48）歲；TNM分期：ⅢB期25例，Ⅳ期16例。對照組中，男13例，女23例；年齡48～70歲，平均（56.38±3.66）歲；TNM分期：ⅢB期21例，Ⅳ期15例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受培美曲塞聯合順鉑治療，500 ml 5%葡萄糖溶液+75 mg/m2順鉑，2 h內靜脈滴注完畢，第1天；100 ml 0.9%生理鹽水+500 mg/m2培美曲塞，30 min內靜脈滴注完畢，第1天，使用培美曲塞前后均需服用地塞米松、葉酸等藥物。3周為1個療程，連續治療3個月。

觀察組患者接受阿法替尼靶向治療，用法：口服，初始劑量為40 mg/d，若患者未出現明顯不良反應，可逐漸增加至50 mg/d；若患者出現1～2級不良反應，需減少用量，以30 mg/d為宜；若患者出現3級及以上不良反應，需暫停治療并進行對癥處理，不良反應緩解后以初始劑量進行治療，連續治療3個月。

1.3 觀察指標和評價標準

①比較治療后兩組患者的臨床療效。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]評價臨床療效：完全緩解（complete response，CR），目標病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進展（disease progression，PD），所有可測量目標病灶的直徑總和增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD），介于PR與PD之間?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②比較治療前后兩組患者的腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。治療前和治療3個月后抽取患者的清晨空腹靜脈血3 ml，離心后獲取上清液用于檢測。采用電化學發光法檢測CEA、CYFRA21-1水平，采用酶聯免疫吸附試驗檢測VEGF水平。③比較兩組患者的不良反應發生情況。依據美國國立癌癥研究所常見不良反應分級標準（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）3.0版[7]評估不良反應，根據嚴重程度進行分級：0級，無不良反應；1級，輕度不良反應；2級，中度可耐受的不良反應；3級，中度不可耐受的不良反應；4級，重度并危及生命的不良反應。④比較兩組患者的生存情況。治療結束后采用門診復診、電話隨訪等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2021年3月，記錄患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。PFS是指患者從接受治療開始至疾病進展或任何原因引起死亡的時間，OS是指患者從接受治療開始至任何原因引起死亡的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR為51.22%（21/41），與對照組患者的47.22%（17/36）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者的DCR為92.68%（38/41），高于對照組患者的75.00%（27/36），差異有統計學意義（χ2=4.556，P=0.032）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（Z=-1.128，P=0.259）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

截至2021年3月，所有患者均未失訪。觀察組患者的1年無進展生存率為43.90%，高于對照組患者的22.22%，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的1年總生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表 4）

表4 兩組患者1年生存情況的比較[n（%）]

3 討論

EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族中的一員，是細胞膜表面的糖蛋白受體，在NSCLC患者細胞膜中的陽性表達率可高達80%[8]。EGFR可通過與配體表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）結合促進自身磷酸化，導致磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路被激活，從而促進腫瘤生長和轉移。相關研究顯示，約15%的NSCLC患者發生EGFR突變，EGFR突變可對患者預后造成不良影響[9-10]。

化療是晚期NSCLC的主要治療方法，可提高患者的生活質量，培美曲塞聯合鉑類是晚期NSCLC的首選治療方法，但其不良反應大，影響治療效果。研究指出，EGFR-TKI可與細胞內酪氨酸激酶上的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）位點競爭性結合，對酪氨酸激酶的活化及下游信號通路均具有阻斷作用，從而達到抑制腫瘤細胞周期進程的目的[11]。阿法替尼是一種苯胺-喹唑啉衍生物，其相對分子質量較低，它是一種高度選擇性的EGFR-TKI，能夠與EGFR受體家族形成的二聚體不可逆共價結合，同時阻斷EGFR-HER2介導的腫瘤信號轉導，抑制酪氨酸激酶的活性[12]。阿法替尼與第一代EGFR-TKI的不同在于其與EGFR受體家族二聚體結合導致的構象改變具有不可逆性，同時可減少用藥時間長引起的可逆性非共價結合點位替換的概率，有效降低了耐藥發生率[13]。本研究發現，兩組患者的ORR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組患者的DCR和1年無進展生存率均高于對照組，與以往文獻報道的結果相符[14]。提示阿法替尼靶向治療可達到與培美曲塞聯合順鉑相同的治療效果，而前者的疾病控制情況優于后者，對延長患者的PFS具有積極意義。腫瘤標志物是反映腫瘤存在的化學物質，CEA是常用的廣譜非特異性腫瘤標志物，對肺癌具有較高的靈敏度[15]。VEGF是特異性較強的多功能糖化蛋白，可促進腫瘤血管及淋巴管生成，同時提高腫瘤的侵襲能力[16]。CYFRA21-1是腫瘤細胞角蛋白-19的可溶性片段，研究表明，CYFRA21-1可作為肺癌患者PFS、OS的獨立預測因子[17]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均較本組治療前下降（P＜0.05），但兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。分析可能是由于兩種治療方法降低腫瘤負荷的能力相近，因此治療后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平無明顯差異。兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但觀察組患者3～4級不良反應發生率為31.71%，低于對照組患者的38.89%，提示阿法替尼治療EGFR突變晚期NSCLC的3～4級不良反應較少。對照組患者3～4級不良反應發生率高可能是因為順鉑屬于金屬鉑類絡合物，主要經腎臟排泄，會對機體造成一定損害，在使用時需要注意藥物使用劑量的合理性，保證患者排尿方便及安全性，避免大劑量使用。

綜上所述，阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯合順鉑均為治療EGFR突變晚期NSCLC的有效方法，但阿法替尼靶向治療可提高患者的無進展生存率且患者耐受性好。