α-羥丁酸脫氫酶、癌胚抗原、糖類抗原125聯合檢測對結直腸癌的診斷價值

葛建順，王瑞，張杰，劉歆農#

1揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000

2揚州大學附屬醫院普外科，江蘇 揚州 225000

惡性腫瘤已成為影響人類健康的原因之一，同時也是患者死亡的重要因素。結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，研究表明，結直腸癌的發病率已超越胃癌成為消化系統惡性腫瘤第1位[1-2]。結直腸癌的初期癥狀并不明顯，通過結直腸鏡檢查才能觀察到病變的具體部位及性質，因此結直腸癌的早期診斷尤為重要。血液中相關腫瘤標志物已成為結直腸癌的診斷指標[3]。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一種糖酵解酶，α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）是LDH的同工酶，參與多種腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移過程。相關研究報道，血清α-HBDH水平在白血病、淋巴瘤、卵巢癌等惡性腫瘤患者中明顯升高，且不同α-HBDH水平的惡性腫瘤患者預后情況也各不相同[4-5]。臨床中有關結直腸癌與α-HBDH關系的研究較少，為了進一步提高結直腸癌的診斷率，本研究探討了α-HBDH、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）聯合檢測對結直腸癌的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年12月揚州大學附屬醫院收治的經腸鏡、全腹部CT檢查后行結直腸癌根治術的結直腸癌患者。診斷標準：病理診斷參照《結直腸癌診療規范（2010年版）》[6]中結直腸癌的診斷標準，依據美國腫瘤聯合會（American Joint Committee on Cancer，UICC）結直腸癌分期系統（第8版）[7]進行臨床分期。納入標準：①經結腸鏡組織活檢或術后病理確診為結直腸癌；②接受結直腸癌根治術。排除標準：①合并其他惡性腫瘤或具有其他惡性腫瘤病史；②腫瘤廣泛轉移不適合手術；③合并凝血功能障礙或具有血栓性疾病史；④合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病；⑤術前具有急性感染、血液疾病、高熱等體征。依據納入和排除標準，本研究共納入84例結直腸癌患者作為結直腸癌組。其中，男43例，女41例，年齡43～70歲，平均（63.0±6.7）歲；Dukes分期：A～B期39例，C～D期45例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期33例，Ⅲ～Ⅳ期51例；有遠處轉移13例，無遠處轉移71例。選取同期收治的良性結直腸疾病患者50例作為對照組，年齡45～68歲，平均（57.6±9.4）歲；結腸息肉28例，結腸腺瘤22例。兩組患者的年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療和檢測方法

結直腸癌組患者術前均未進行放化療，均擇期進行結直腸癌根治術。對照組患者均進行腸鏡下活體組織檢查。術前抽取患者的清晨空腹靜脈血2～3 ml，采用電化學發光免疫分析法檢測血清α-HBDH、CEA、CA125水平。α-HBDH正常參考值為71～182 U/L，CEA正常參考值為0～5 ng/ml，CA125正常參考值為0～35 U/ml。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，采用曲線下面積（area under the curve，AUC）評估α-HBDH、CEA、CA125單獨及聯合檢測對結直腸癌的診斷價值；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清α-HBDH、CEA、CA125水平的比較

結直腸癌組患者的血清α-HBDH、CEA、CA125水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清α-HBDH、CEA、CA125水平的比較

2.2 不同臨床特征結直腸癌患者血清α-HBDH水平的比較

Dukes分期為C～D期、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有遠處轉移的結直腸癌患者的血清α-HBDH水平分別明顯高于Dukes分期為A～B期、TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無遠處轉移的患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同臨床特征結直腸癌患者血清α-HBDH水平的比較（n=84）

2.3 血清α-HBDH、CEA、CA125單獨及聯合檢測對結直腸癌的診價值

血清α-HBDH、CEA、CA125診斷結直腸癌的臨界值分別為 138.50 U/L、2.34 ng/ml、8.38 U/ml。約登指數是靈敏度與特異度之和減去1，其最大值對應的切點為診斷的最佳臨界值。構建基于α-HBDH、CEA、CA125的聯合診斷因子，進行二項Logistic回歸分析。結果顯示，血清α-HBDH、CEA、CA125單獨及聯合檢測診斷結直腸癌的靈敏度分別為48.1%、63.6%、44.2%、54.5%，特異度分別為75.4%、75.4%、86.0%、91.2%，AUC分別為0.654（95%CI：0.560～0.747）、0.715（95%CI：0.629～0.801）、0.636（95%CI：0.542～0.729）、0.772（95%CI：0.695～0.849），其中聯合檢測診斷價值最高。（圖1）

圖1 血清α-HBDH、CEA、CA125單獨及聯合檢測診斷結直腸癌的ROC曲線

3 討論

目前結直腸癌是最常見的消化系統惡性腫瘤，隨著人們生活水平的不斷提高，結直腸癌的發病率和病死率也在不斷上升。在中國，結腸癌的病死率通常男性高于女性，城市高于農村，東部地區高于中部、西部地區[8]。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的全球統計數據，2020年全球結直腸癌新發病例188萬例，位于惡性腫瘤發病譜第3位，同時91萬例死于結直腸癌，位于腫瘤死亡譜第2位[9-10]。因此，臨床中亟須制訂特殊的診療方案，選取一種簡單、高效、成本低的方案提高結直腸癌的診斷率及治療效果。

胃腸鏡是健康體檢中的非常規項目，由于胃腸鏡檢查的時間較長且被檢者易出現不適狀態，因此胃腸鏡檢查的普及化較差。大部分患者出現胃腸道癥狀時，才會選擇胃腸鏡檢查[11]。LDH作為糖代謝的一種關鍵酶，參與腫瘤細胞的能量代謝過程，在多種腫瘤中高表達[12]。α-HBDH作為LDH的同工酶，與LDH的代謝密切相關，在多種惡性腫瘤中發揮著重要作用[13]，但目前未有其與結直腸癌的相關報道。腫瘤組織代謝紊亂，α-HBDH與LDH也隨著機體的代謝進入患者的循環系統。相關文獻表明，血清LDH水平與結直腸癌的預后密切相關，血清LDH水平越高，結直腸癌患者的預后越差[14]。α-HBDH可作為腫瘤相關指標，評估結直腸癌患者的病情進展程度，為結直腸癌的早期篩查、診斷、治療及預后評估提供參考。本研究結果顯示，結直腸癌患者的血清α-HBDH水平明顯高于良性結直腸疾病患者（P＜0.01）。Dukes分期為C～D期、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有遠處轉移的結直腸癌患者的血清α-HBDH水平分別明顯高于Dukes分期為A～B期、TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無遠處轉移的患者（P＜0.01），表明血清α-HBDH水平與結直腸癌的病情進展有關。

結直腸癌細胞在體內代謝過程中產生的抗原蛋白可作為血清標志物應用于臨床中。目前結直腸癌相關的腫瘤標志物包括CEA、CA125等[15-17]。CEA作為癌胚胎性抗原，是惡性腫瘤生長過程中形成的糖類蛋白。在健康人體中CEA低濃度表達于組織表面，當體內出現惡性腫瘤時，腫瘤組織會高度表達CEA。因此CEA可作為腫瘤標志物，體現腫瘤組織在體內的活躍度。CA125一般來源于胚胎發育時的體腔上皮，在上皮性卵巢腫瘤中高度表達，但目前也有相關文獻顯示，結直腸癌中CA125也呈高度表達，目前已作為腫瘤標志物應用于惡性腫瘤的診斷[18]。

ROC曲線可用于評估診斷效能，并有助于尋找最佳的診斷標志物[19]。本研究繪制的ROC曲線顯示，與血清α-HBDH、CEA、CA125單獨檢測診斷結直腸癌相比，3種指標聯合檢測對結直腸癌的診斷效能更高。表明α-HBDH聯合CEA、CA125的診斷效果更佳，能夠彌補單一標志物靈敏度、特異度不足的問題。在臨床中，不僅要選擇合適的腫瘤標志物，而且要全面地分析患者病情，進行合理的檢查并結合多種方法以提高結直腸癌的診斷率。

綜上所述，結直腸癌患者的血清α-HBDH水平較高，α-HBDH可能在結直腸癌的進展中參與了某些代謝過程，具體機制需要進一步探究。α-HBDH、CEA、CA125聯合檢測可以提高結直腸癌的診斷率，為結直腸癌的診斷提供參考依據。