噁拉戈利中間體成鹽及鹽型固態性質研究

申建偉，趙金紅，吳晶，柴雨柱，徐丹

噁拉戈利中間體成鹽及鹽型固態性質研究

申建偉，趙金紅，吳晶，柴雨柱，徐丹

（南京正大天晴制藥有限公司， 江蘇 南京 210000）

開發了噁拉戈利中間體（噁拉戈利乙酯）油狀物成鹽結晶的條件，通過研究得到噁拉戈利乙酯的己二酸鹽和磷酸鹽。采用X-射線粉末衍射分析法(XRPD)、偏光顯微鏡法(PLM)和高效液相色譜（HPLC）等常規理化分析方法，對得到的兩種鹽型進行了表征。研究發現得到的己二酸鹽為晶體樣品，磷酸鹽固體樣品為無定型，二者的純度均高于99%。通過成鹽實現了油狀物的固化，有利于生產過程中的質量控制、貯存和運輸。

噁拉戈利中間體； 油狀物； 結晶； 固態性質

結晶是化學特別是制藥工業領域中的重要過程，通過結晶可以提高化合物的純度和改善化合物的理化性質等[1]。油析又稱成油，是結晶過程中經常遇到的現象，通常由于樣品熔點較低、雜質含量較高或者包裹溶劑所導致?；衔锍捎筒焕诋a品的質量控制、貯存及后續放大生產。通過結晶工藝可以將油狀物提純進而實現固化，但有時直接將油狀物結晶存在較大的困難。因此，將油狀物與合適的配體酸或者堿成鹽可以實現樣品的固化[2-7]。噁拉戈利是美國FDA批準的一種用于治療中度重度子宮內膜異位癥相關疼痛的藥物。噁拉戈利乙酯是運用酯水解法合成噁拉戈利的工藝過程中一種中間體[8-10]，其化學結構如圖 1所示。噁拉戈利乙酯熔點低，常溫下為油狀物，直接對其進行結晶純化存在較大困難，不利于原料藥的質量控制、貯存和運輸等。因此，有必要開發一種操作簡便易行、成本低廉、適宜應用于藥物研發和工業化生產的結晶工藝方法。本研究經過一系列成鹽條件篩選試驗，得到了一種噁拉戈利乙酯己二酸鹽和磷酸鹽，實現了噁拉戈利乙酯的固化。

圖1 噁拉戈利乙酯的化學結構

1 實驗部分

1.1 藥品及試劑

噁拉戈利乙酯(天津法莫西醫藥科技有限公司，純度：98.14%)；鹽酸（國藥集團化學試劑有限公司；分析純）；磷酸（如意科技有限公司；色譜純）；富馬酸（南京化學試劑有限公司；分析純）；馬來酸（國藥集團化學試劑有限公司；分析純）；丙二酸（畢得醫藥科技股份有限公司；分析純）；己二酸（南京化學試劑有限公司；分析純）；L-酒石酸（薩恩化學技術有限公司；分析純）；琥珀酸（西隴化工股份有限公司；分析純）；苯甲酸（南京化學試劑有限公司；分析純）；乙酸乙酯（國藥集團化學試劑有限公司；分析純）；正庚烷（國藥集團化學試劑有限公司；分析純）；乙腈（南京化學試劑股份有限公司；分析純）；丙酮（國藥集團化學試劑有限公司；分析純）；正己烷（南京化學試劑股份有限公司；分析純）；甲基叔丁基醚（南京化學試劑股份有限公司；分析純）。

1.2 儀器

Bruker D8 Advance型X-射線粉末衍射儀(德國布魯克公司)；BX53型顯微鏡(奧林巴斯公司)；高效液相色譜（沃特世）。

2 噁拉戈利乙酯成鹽研究及其表征

2.1 成鹽條件初步摸索

將噁拉戈利乙酯與適當摩爾質量的配體酸加入反應瓶中，向反應瓶中加入適量溶劑得到懸浮液，將懸浮液在5 ℃條件下攪拌24 h，觀察最終樣品狀態。所嘗試的成鹽體系及實驗結果如表1所示。

表1 噁拉戈利乙酯成鹽研究結果

2.2 噁拉戈利乙酯己二酸鹽制備方法

室溫條件下向1 g噁拉戈利乙酯與等摩爾的己二酸(224.6 mg)中加入3 mL（乙酸乙酯）/（正庚烷）=1∶2）混合溶劑，得到的樣品轉移至5 ℃，保溫懸浮攪拌2 d，抽濾、干燥得到白色固體，樣品質量收率為79.9%。

室溫條件下將1 g噁拉戈利乙酯加入1.5 mL丙酮中，攪拌狀態下加入到1 mL溶有等摩爾己二酸(221.4 mg)的甲叔醚懸濁液中。保溫攪拌2 d后析出大量固體，抽濾，干燥得到白色固體，收率77.5%。

2.3 噁拉戈利乙酯磷酸鹽制備方法

向1 g噁拉戈利乙酯中加入1 mL乙酸乙酯，攪拌溶清后加入5 mL正庚烷。環境溫度下邊攪拌邊緩慢加入等摩爾磷酸(85%，質量分數, 176.7 mg)的乙酸乙酯(1 mL)稀釋液，滴加結束后固體析出，保溫攪拌1 h后轉移至5 ℃攪拌析晶1 d后析出大量固體。過濾，分離固體，正庚烷淋洗2次，自然晾干，收集固體，質量收率90.8%。

2.4 表征

固體化合物根據結晶程度的不同可以分為晶體和無定型，對于晶體和無定型的表征方式有多種，例如X-射線粉末衍射、差式掃描量熱、紅外光譜和偏光顯微鏡等，其中X-射線衍射和偏光顯微鏡是最常用的兩種手段[11-12]。在本研究中將得到的固體樣品主要使用上述兩種方式進行表征。

2.4.1 X-射線粉末衍射(XRPD)

對制備得到的固體樣品未經特殊處理直接用于X-射線粉末衍射表征。測試條件見表2。

表2 X-射線粉末衍射儀測試參數

2.4.2 偏光顯微鏡(PLM)

取少量固體樣品不經過其他特殊處理，使用真空泵油將樣品分散在載玻片上，蓋上蓋玻片，放置于偏光顯微鏡下觀察并拍照。

3 結果

3.1 己二酸鹽和磷酸鹽的XRPD

將研究得到的己二酸鹽和磷酸鹽進行XRPD表征，衍射圖譜如圖 2所示，其主要的衍射峰數據參見表3。

圖2 噁拉戈利乙酯己二酸鹽（上圖）和磷酸鹽（下圖）的XRPD圖

檢測結果中未見己二酸的衍射峰，表明得到的固體為噁拉戈利乙酯己二酸鹽，樣品為晶體，衍射峰尖銳，結晶度較高。得到的噁拉戈利乙酯磷酸鹽的衍射圖譜呈彌散狀，無明顯的衍射峰，表明該樣品為無定型固體。

表3 噁拉戈利乙酯己二酸鹽主要的的衍射峰數據

3.2 己二酸鹽偏光顯微鏡

將得到的噁拉戈利乙酯己二酸鹽進行偏光顯微鏡分析，檢測結果如圖 3所示。通過顯微鏡觀察發現噁拉戈利乙酯己二酸鹽形狀規則，呈現細針狀晶體，粒度分布較為均勻。

3.3 己二酸鹽高效液相色譜數據

將制備得到的噁拉戈利乙酯己二酸鹽通過高效液相色譜進行純度表征，表征結果如圖4所示。通過檢測發現得到的噁拉戈利乙酯己二酸鹽和磷酸鹽樣品的液相主峰與噁拉戈利乙酯的液相主峰一致，其純度均高于99%。

圖3 噁拉戈利乙酯己二酸鹽的PLM表征結果

圖4 噁拉戈利乙酯己二酸鹽（上圖）和磷酸鹽（下圖）的HPLC圖譜

4 結 論

本研究發現通過成鹽可以實現噁拉戈利乙酯油狀物的結晶固化。經過不同結晶條件的篩選發現噁拉戈利乙酯可以與己二酸和磷酸可以得到相應的己二酸鹽固體和磷酸鹽固體。將得到的固體樣品進行X-射線衍射和偏光顯微鏡表征，結果顯示噁拉戈利乙酯己二酸鹽為晶體，而磷酸鹽為無定型樣品。己二酸鹽和磷酸鹽的純度均大于99%，具有較好的純化效果。制備得到的噁拉戈利乙酯鹽型固體樣品具有良好的固態性質，有利于生產過程中的質量控制、貯存和運輸。

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Research on Salt Formation and Solid State Properties of Elagolix Intermediate

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（Nanjing Chia-Tai Tianqing Pharmaceutical Company, Nanjing Jiangsu 210000, China）

The conditions of forming salt crystals from elagolix intermediate (elagolix ethyl ester) were studied, and the adipate and phosphate of oleaginous ethyl ester were obtained. The obtained salt was characterized by X-ray powder diffraction (XRPD), polarized light microscopy (PLM) and high performance liquid chromatography (HPLC). It was found that adipate was crystal sample,and phosphate solid sample was amorphous, and the purity of both was higher than 99%. The crystallization of oil sample was realized through salt forming, which was beneficial to quality control, storage and transportation in production process.

Elagolix intermediate; Oil; Crystallization; Solid properties

TQ026.8

A

1004-0935（2022）04-0482-04

2021-12-14

申建偉（1987-），男，山東省濟寧市人，工程師，碩士，2014年畢業于蘇州大學材料學專業，研究方向：小分子化學藥物的晶型及結晶研究。