基于R語言分析中藥治療小兒肺炎用藥規(guī)律*

萬潤之，孫麗平，王延博，李雅馨

1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130117； 2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長春 130021

小兒肺炎喘嗽屬于中醫(yī)臨床常見的肺系疾病[1]，屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中支氣管肺炎、大葉性肺炎及遷延性肺炎等肺系疾病[2]。任何年齡小兒皆可發(fā)生肺炎喘嗽，尤以嬰幼兒多發(fā)，且年齡越小病情越嚴(yán)重[3]。近年來，因小兒肺炎的發(fā)病率逐年上升[4]，臨床對小兒肺炎的重視也逐年增加。中醫(yī)藥治療小兒肺炎在改善患兒臨床癥狀及體征、降低經(jīng)濟(jì)成本及減少抗生素方面具有明顯優(yōu)勢[5]。

辨證治療小兒肺炎分為風(fēng)寒閉肺證、風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證、毒熱閉肺證、陰虛肺熱證、肺脾氣虛證[6]，針對不同的證型和具體情況，配合不同的方劑加減進(jìn)行治療，但臨床缺乏對方劑中中藥應(yīng)用的整體分析。

R語言是一款編程語言，主要用于數(shù)據(jù)統(tǒng)計和作圖[7]，幫助實現(xiàn)各種數(shù)據(jù)分析功能，與近幾年在中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域常使用的中醫(yī)傳承輔助平臺[8]相比，R語言覆蓋了更多的領(lǐng)域，能夠?qū)崿F(xiàn)更加復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理，且處理效果較好[9]。

本研究通過篩選中文文獻(xiàn)庫中治療小兒肺炎的不重復(fù)的方劑配伍，并采用R語言進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探析選方中的中藥用藥規(guī)律，并進(jìn)行總結(jié)，為以后的研究提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略選擇中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普資訊，檢索詞為“小兒肺炎”O(jiān)R“兒童肺炎”，并選擇中文文獻(xiàn)，檢索時間限定為2010年1月至2021年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①中藥方劑配伍治療小兒肺炎的研究；②藥物組成明確的湯劑、顆粒、丸劑；③核心期刊以上發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①同一復(fù)方的不同文獻(xiàn)研究，同一名稱的方劑詳細(xì)對比是否配伍相同，相同則排除；②中藥外治法治療小兒肺炎的文獻(xiàn)；③單味中藥、民族醫(yī)藥治療研究。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫將篩選的中藥數(shù)據(jù)納入Excel進(jìn)行整理，通過查詢《中華人民共和國藥典》[10]將篩選中藥的功效、性味、歸經(jīng)錄入，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理：①統(tǒng)一不同炮制方法的藥物名稱，如“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”，“法夏”“姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“炒萊菔子”統(tǒng)一為“萊菔子”。②統(tǒng)一道地藥材的名稱，如“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”。③統(tǒng)一同一藥物的不同名稱，如“杏仁”統(tǒng)一為“苦杏仁”，“二丑”統(tǒng)一為“牽牛子”。④藥物部位用藥統(tǒng)一為藥物名稱，如“瓜蔞皮”和“瓜蔞仁”統(tǒng)一為“瓜蔞”。

1.5 數(shù)據(jù)分析將整理好的數(shù)據(jù)導(dǎo)入R語言的集成開發(fā)環(huán)境RStudio，加載頻繁項集挖掘包“arule”和其可視化擴(kuò)展包“arulesViz”，對數(shù)據(jù)進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并利用plot函數(shù)可視化結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果本研究檢索15 365篇中文文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、主要內(nèi)容篩查，共得出不同配伍方藥164首，涉及中藥189味，出現(xiàn)兩次及以上的中藥為129味。

2.2 中藥頻次分析對篩選方藥中的中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計得知，方藥中使用頻次高于20次的中藥有20味，其中使用頻次居于前5位的依次為甘草(91次)、苦杏仁(88次)、麻黃(75次)、黃芩(68次)、石膏(58次)，見表1。

表1 治療小兒肺炎的高頻藥物使用頻次及頻率

2.3 藥物功效分析統(tǒng)計使用頻次前20位的藥物功效，并按《中藥學(xué)》中的藥物功效進(jìn)行分類，可見藥物功效以化痰止咳平喘藥和清熱藥為主，見表2。

表2 使用頻次前20位中藥功效

2.4 藥物性味歸經(jīng)分析對篩選出的189味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，藥物四氣頻次依次為寒(65次)、溫(23次)、平(15次)、微溫(13次)、涼(8次)、大寒(2次)、熱(1次)，見圖1。藥物五味頻次依次為苦(60次)、甘(56次)、辛(47次)、咸(9次)、微苦(9次)、酸(6次)、淡(6次)、澀(4次)、微辛(1次)，見圖2。藥物歸經(jīng)頻次依次為肺(79次)、胃(54次)、肝(44次)、脾(42次)、心(34次)、腎(23次)、大腸(18次)、膽(17次)、小腸(5次)、心包(4次)、三焦(2次)，見圖3。

圖1 藥物四氣頻次分布

圖2 藥物五味頻次分布

圖3 藥物歸經(jīng)頻次分布

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)分析中，支持度(support)代表高頻藥對組合占總體方藥的比例，置信度(confidence)代表兩方藥交集的相同藥物占某一方藥的比例，采用Rstudio對164首方藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為≥0.2，置信度為≥0.8，統(tǒng)計兩種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度前10位分析見表3，三種及以上藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度前10位分析見表4，利用plot函數(shù)可視化關(guān)聯(lián)規(guī)則見圖4。

表3 兩種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度前10位分析

表4 3種及以上藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度前10位分析

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化圖

2.6 聚類分析對頻次≥10次的中藥進(jìn)行層次聚類分析，結(jié)果見圖5。從可視化聚類結(jié)果中提取最常用藥物組合：麻黃-苦杏仁-石膏，半夏-桔梗-貝母，魚腥草-陳皮-茯苓，連翹-金銀花，黃芪-白術(shù)，麥冬-沙參，柴胡-蘆根-萊菔子，桑葉-枇杷葉-地黃，百部-地龍-款冬花，薄荷-生姜，以及甘草、黃芩、半夏等藥物常與其他藥物組合搭配使用。

圖5 層次聚類分析圖

3 討論

中藥治療小兒肺炎臨床效果確切，而中藥方劑治療小兒肺炎的病例研究和臨床試驗類文獻(xiàn)數(shù)量巨大，各類中藥湯劑種類繁多。因此，臨床對中藥方劑治療小兒肺炎的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘具有積極意義。本研究采用R語言，對篩選的164首方劑中的中藥配伍規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，用以發(fā)現(xiàn)規(guī)律，并用以解決臨床實踐中遇到的問題和發(fā)現(xiàn)新的研究方向，從客觀規(guī)律中發(fā)現(xiàn)未來有研究價值的內(nèi)容。

在中藥頻次分析中，排名前10位的藥物是甘草、苦杏仁、麻黃、黃芩、石膏、半夏、桔梗、陳皮、魚腥草、桑白皮。甘草益氣健脾，與他藥一起使用有調(diào)和諸藥之功；麻黃發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫，臨床上麻黃制劑也多用于肺系疾病[11]；麻黃、石膏、杏仁、黃芩等合用，可加強(qiáng)清肺止咳化痰之效[12]；半夏、桔梗、陳皮用于化痰止咳，《醫(yī)效秘傳》卷三里有記載桔梗半夏湯主治痰氣中阻，脾胃升降失常[13]；魚腥草用于清熱解毒、痰熱喘嗽[14]；桑白皮以瀉肺為主。

在藥物功效分析中，小兒肺炎主要使用化痰止咳平喘藥和清熱藥，可見小兒肺炎證型多為痰熱閉肺證或風(fēng)熱閉肺證，治療上以清熱宣肺、滌痰定喘為主。

在藥物性味歸經(jīng)分析中，使用藥物藥性多為寒藥(39.6%)、溫藥(14.02%)，藥味多為苦(36.59%)、甘(34.15%)、辛(28.66%)。小兒肺炎病因外因多為感受風(fēng)邪，小兒寒溫失調(diào)，風(fēng)邪外襲而為病，風(fēng)邪多夾熱或夾寒為患，其中以風(fēng)熱為多見，故使用清熱瀉火、化痰的苦寒藥較多。該類中藥歸經(jīng)多為肺(48.17%)、胃(32.93%)、肝(26.83%)、脾(25.61%)。小兒肺炎病變主要在肺，肺氣以肅降為順，肝氣以升發(fā)為調(diào)，肺與肝一降一升，為全身氣機(jī)升降之樞紐[15]。脾主運化，胃主受納，若影響脾胃升降，濁氣停聚，大腸之氣不行，可出現(xiàn)腹脹、便秘等腑實證候。

在藥物關(guān)聯(lián)分析中，分別統(tǒng)計置信度兩種藥物關(guān)聯(lián)的前10位和3種藥物關(guān)聯(lián)的前10位，可看出核心藥物組合為麻黃、苦杏仁、黃芩、石膏、半夏、桔梗、甘草?？煽闯鲂悍窝字畏ㄒ孕纹酱?，清熱化痰為主，主要方劑配伍為麻杏石甘湯加減：方中麻黃為君藥，功用宣肺而祛邪熱，石膏為臣藥，助麻黃清肺去邪，杏仁降氣，甘草益氣和中、調(diào)和諸藥，又兼清熱之功[16]。

在藥物層次聚類分析中，可得出搭配使用的藥物有：①麻黃-石膏-杏仁：常搭配甘草、黃芩，用以解郁開閉、止咳平喘、清熱瀉火、宣肺止咳；②桔梗-貝母-陳皮-茯苓：常搭配半夏、紫蘇子、萊菔子，用以化痰止咳平喘；③連翹-金銀花：二藥配伍，輕清升浮宣散，清熱解毒之力倍增；④黃芪-白術(shù)：黃芪和白術(shù)以補(bǔ)為通，補(bǔ)虛而不壅滯，通腑而不傷正[17]，用以健脾益氣；⑤沙參-麥冬：沙參麥冬湯出自《溫病條辨》，用以治療小兒肺炎陰虛肺熱證，沙參、麥冬為君，滋陰潤肺，清熱生津[18]；⑥蘆根-萊菔子：用以清熱生津；⑦薄荷-生姜：用以辛涼解表；⑧百部-地龍-款冬花：常搭配紫菀，三藥配伍，潤而不燥，故溫?zé)嶂?，肺?jīng)郁而不得疏泄、外感內(nèi)傷的肺系疾病，皆可應(yīng)用以潤肺化痰止咳[19]。

本研究利用R語言對中醫(yī)藥治療小兒肺炎的方藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過對中藥頻次、性味歸經(jīng)頻次、關(guān)聯(lián)分析、層次聚類結(jié)果的分析，總結(jié)了組方和用藥規(guī)律，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甘草、苦杏仁、麻黃、黃芩、石膏、半夏、桔梗、陳皮、魚腥草、桑白皮是治療小兒肺炎組方常用的藥物，藥物多為化痰止咳平喘藥和清熱藥。藥物性味多為寒、溫、苦、甘、辛，歸經(jīng)以肺、胃、肝、脾為主，可發(fā)現(xiàn)目前治療小兒肺炎以治痰、治熱為主，治肺兼顧脾、胃、肝，治法歸結(jié)為清熱化痰、止咳平喘。關(guān)聯(lián)規(guī)則獲得了以麻黃、杏仁、石膏等治療小兒肺炎的核心藥物，組成方藥為麻杏石甘湯加減。層次聚類分析發(fā)現(xiàn)了以麻黃-石膏-杏仁、桔梗-貝母-陳皮-茯苓等7組藥對為主的組方規(guī)律。本研究為小兒肺炎臨床組方用藥提供了理論依據(jù)，在以后的研究中有待更進(jìn)一步利用信息技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘相結(jié)合，提取更多的臨床經(jīng)驗和學(xué)術(shù)思想，為臨床數(shù)據(jù)挖掘研究提供新思路和方法。