肺癌中醫證候診斷規范研究現狀及思考*

劉文瑞，馮貞貞，謝洋，李建生，

1.河南中醫藥大學/呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心/河南省中醫藥防治呼吸病重點實驗室，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

肺癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全球每年新發肺癌病例約209.3萬例，死亡176.1萬例[1]。據我國癌癥中心統計，2014年我國肺癌發病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其中新發病例約78.1萬例，死亡病例約62.6萬例[2]。中醫藥可改善肺癌患者預后，延長其生存期，提高生活質量[3-4]。辨證論治是中醫診療的重要模式，正確辨證是提高診療質量的關鍵，中醫證候診斷的規范化、客觀化研究引起學術界持續關注[5-6]。本文通過梳理肺癌中醫證候診斷研究相關文獻，分析其研究對象、研究類型、研究要素、關鍵技術及中醫辨證參考依據等，以期為肺癌中醫證候診斷規范的建立提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源英文數據庫以“(“traditional chinese medicine” OR “TCM”)AND(“syndrome”)AND(“lung neoplasms” OR “lung neoplasms” OR “lung cancer” OR “pulmonary neoplasms” OR “pulmonary cancer” OR “cancer of the lung” OR “adenocarcinoma of lung” OR “squamous cell carcinoma of lung” OR “small cell lung cancer”)”為檢索式，檢索Pubmed、Embase數據庫。中文數據庫以“(“肺癌” OR “肺惡性腫瘤” OR “肺積” OR “肺部腫瘤”)AND(“中醫” AND “證”)”為檢索式，檢索中國知網、萬方數據庫、維普網及中國生物醫學文獻數據庫中文獻；檢索時間自建庫截止2019年12月31日。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準(自擬)肺癌中醫證候研究相關文獻。

1.2.2 排除標準(自擬)①針對單一證候研究的文獻；②名醫經驗或個案報道；③動物實驗、綜述類文獻；④重復發表的文獻；⑤肺癌合并其他疾病的文獻。

1.3 評價與篩選①剔除重復文獻；②通過閱讀文獻標題及摘要，依據納排標準剔除不合格文獻；③經初步篩選后的文獻逐篇閱讀全文，進行再次篩選；未全文收錄者，進行手工查閱。

1.4 方法運用IBM SPSS 21.0軟件，建立肺癌證候研究數據庫，提取并錄入合格文獻的標題、發表年份、論文類型(期刊論文、會議論文、學位論文)、研究類型(文獻研究、臨床調查研究等)、研究對象(肺癌病理組織類型、TNM分期)、研究要素、關鍵技術及中醫辨證參考依據等，主要采用頻數、頻率進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選檢索文獻6 397篇，刪除重復文獻2 374篇，閱讀文獻標題及摘要剔除不合格文獻 3 673 篇，閱讀全文剔除不合格文獻77篇，最終收集合格文獻273篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 基本情況納入的273篇文獻中，碩博論文103篇，期刊論文156篇(包括中文核心期刊47篇)，會議論文14篇。發表年限范圍為1982年至2019年，其中2014年文獻量達到最多(27篇，9.9%)。

2.3 研究對象納入的273篇文獻中，按組織病理學分類，以非小細胞肺癌為研究對象的最多，共有130篇(47.6%)，其中明確針對腺癌14篇(10.8%)、鱗癌2篇(1.5%),其他未明確針對非小細胞肺癌中某一具體類型114篇(87.7%)。按TNM分期，涉及Ⅲ期的文獻最多，為265篇(97.1%)，涉及Ⅰ期的文獻最少，為176篇(64.5%)。不同病理類型及分期的文獻篇數分布見圖2、圖3。

圖2 不同病理類型的文獻篇數分布

圖3 涉及不同分期的文獻篇數分布

2.4 研究類型納入的273篇文獻，涉及的研究類型有2種，即文獻研究、臨床調查研究，其中臨床調查研究的文獻最多255篇(93.4%)，并于2010年達到高峰；其次為文獻研究18篇(6.6%)，2008年、2016年、2019年文獻數量最多。不同研究類型文獻的年度趨勢見圖4。

圖4 不同研究類型文獻的年度趨勢

2.5 研究要素納入的273篇文獻中，研究要素主要為證候、證素、癥狀，并呈現不同組合形式。其中，14篇(77.8%)文獻研究與161篇(63.1%)臨床調查研究只針對證候分布，未涉及證素及癥狀。50篇(19.6%)臨床調查研究針對證候及其相應的癥狀分布。具體研究要素分布見表1。

表1 研究要素分布

2.6 關鍵技術266篇(97.4%)文獻采用描述統計、卡方檢驗、非參數檢驗等統計方法，95篇(34.8%)文獻涉及回歸分析、聚類分析等多元統計方法，11篇(4.0%)文獻涉及關聯規則、復雜網絡等數據挖掘技術，3篇(1.1%)文獻聯合運用多元統計方法與數據挖掘技術。研究中涉及的關鍵技術分布見表2。

表2 關鍵技術分布

2.7 中醫辨證參考依據126篇(46.2%)文獻中醫辨證參考依據涉及《中藥新藥臨床指導原則》，66篇(24.1%)文獻涉及《中醫診斷學》教材，57篇(20.9%)文獻涉及《中醫臨床診療術語·證候部分》，49篇(17.9%)文獻涉及《中醫虛證辨證參考標準》，37篇(13.6%)文獻涉及《中醫病證診斷療效標準》，另有參照《中醫診斷學》《中醫內科學》教材等進行肺癌中醫辨證。

3 討論

辨證論治是中醫診療疾病的核心環節，辨證的規范、準確是提高中醫藥療效的關鍵。本研究通過系統檢索肺癌證候研究相關文獻，分析其研究對象、研究類型、研究要素、關鍵技術及中醫辨證參考依據，以期為肺癌中醫證候診斷標準的建立提供思路。

3.1 肺癌的TNM分期、病理學類型與中醫證候分布的相關性

3.1.1 TNM分期與中醫證候分布的相關性國際協會肺癌研究會(international association for the study of lung cancer，IASLC)制定的TNM分期廣泛應用臨床，目的是更好地指導臨床患者的預后[7-8]。以往相關研究表明，肺癌中醫證候分布與TNM分期具有相關性，而不同研究中的具體證候分布存在差異[9-10]。謝長生等[11]收集561例肺癌住院患者信息，發現Ⅰ期以痰濁壅肺證多見，Ⅱ期以熱毒蘊肺證多見，Ⅲ期以氣陰兩虛證多見，Ⅳ期以氣陰兩虛證多見。付艷麗等[12]收集388例肺癌患者信息，發現肺陰虛證在第I期的發病率明顯高于第Ⅳ期，脾氣虛證在第Ⅳ期的發病率明顯高于第I期，肺氣虛證、瘀阻肺絡證、肺陰虛火旺證在不同分期中的發病率均無明顯差異。因此，TNM分期與肺癌患者證候分布存在一定相關性，然而針對不同TNM分期肺癌患者的具體證候分布尚存在爭議，這可能與樣本量、地域分布、病理類型、中醫辨證標準等有關。本研究納入的273篇文獻中，涉及Ⅲ期的文獻最多，為266篇(97.4%)，涉及Ⅰ期的文獻最少，為176篇(64.5%)，且部分研究未明確具體分期對應的證候類型，考慮以下原因：①部分患者發現肺癌時已處于中晚期，早期肺癌病例相對較少；②已開展的臨床研究多在中醫院或中醫科室進行，而臨床上多數肺癌患者選擇中醫治療時已處于疾病中晚期。因此，尚需開展大樣本、多中心的臨床研究，以觀察不同TNM分期的肺癌證候分布特征。

3.1.2 病理學類型與中醫證候分布的相關性肺癌的病理學類型對臨床治療、判斷預后具有重要指導意義，探索不同病理類型的肺癌患者中醫證候分布，可為中醫辨證治療提供參考。本研究納入的273篇文獻中，130篇(47.6%)以非小細胞肺癌為研究對象，其中14篇明確針對腺癌，2篇明確針對鱗癌，另有約半數研究(50.1%)未明確區分肺癌病理學類型。以往研究結果提示，肺癌中醫證候分布與其病理學類型之間的相關性暫不明確，不同臨床研究結果存在差異[9-10,14]。周舟等[10]收集100例門診及住院患者相關信息，發現肺癌的病理學類型與中醫證型之間沒有相關性；徐曉翌等[14]收集96例非小細胞肺癌患者信息，發現非小細胞肺癌不同病理類型與中醫分型間存在差異，其中腺癌患者寒濕證最多，其次為虛證，鱗癌患者氣陰兩虛證最多，其次為痰熱證。本研究結果顯示，現存研究中以非小細胞肺癌為研究對象的最多，共有130篇(47.6%)，其中明確針對腺癌14篇(10.8%)、鱗癌2篇(1.5%)，近半數(41.8%)肺癌中醫證候研究未明確針對具體的病理學類型。這與臨床中非小細胞肺癌較為常見有關[1]，今后研究應關注該問題，明確不同病理類型的肺癌患者中醫證候分布規律，為臨床辨證提供參考。

3.2 文獻研究與臨床調查是目前肺癌證候診斷規范研究的主要類型文獻研究是證候研究的基礎，可為探索證候分布規律、建立證候標準提供依據[15]。本研究結果顯示，肺癌中醫證候診斷標準的文獻研究相對較少，且存在一定的局限性。首先，文獻研究屬于二次研究，納入研究中在辨證標準、研究方法、研究過程質量控制等造成的差異無法避免，因此得出的結果也存在差異；其次，文獻研究較易收集證候、證素資料，但癥狀/舌脈等證候診斷指標信息等原始資料的收集較困難，現存文獻研究多圍繞證候、證素的分布開展，缺少對于常見證候的主、次癥及證候診斷條件的研究。因此，可將文獻研究作為證候診斷標準建立的基礎環節，初步篩選常見證候及相關診斷指標。臨床研究是證候診斷標準建立的基礎，在中醫證候研究中正確使用流行病學調查的原則和方法，可以提高證候規范化研究的科學性、可靠性和真實性[16-17]。目前關于肺癌中醫證候的研究多以臨床調查研究為主，且文獻數量一直處于上升趨勢，但存在樣本量少、研究中心單一、地域分布局限等不足，尚需開展大樣本、多中心的臨床調查。此外，專家咨詢是辨證規范研制的重要環節，可提高證候診斷規范的指導性[18]，目前在肺癌證候研究中缺乏以專家問卷咨詢為主要形式的研究。文獻研究、臨床調查、專家問卷調查是證候診斷規范研究的主要內容及步驟，三者循序漸進，可為證候診斷規范的形成提供依據[19]。本研究結果表明當前肺癌中醫證候研究缺乏專家指導環節，忽略了專家意見的重要性，采用德爾菲法對專家意見進行集成分析，廣泛提取專家經驗可為肺癌中醫證候研究提供重要指導。

3.3 多元統計分析與數據挖掘技術是實現中醫證候診斷規范化、標準化、客觀化的關鍵技術多元統計方法是實現中醫證候定量化、規范化的重要手段，包括聚類分析、因子分析、主成分分析等，可為證候分類提供客觀依據[20]。數據挖掘方法通過對中醫證候數據的分類研究，可以得到某證候的核心及預測因子，對反復采集的證候信息進行分析并建立模型，使中醫辨證更加規范化、客觀化，主要包括關聯規則分析、隱結構、貝葉斯網絡等技術[21]。本研究結果顯示，肺癌中醫證候診斷規范研究中，多數研究僅對肺癌證候相關信息進行統計描述，34.8%的研究涉及多元統計分析方法的運用，4.0%的研究涉及數據挖掘技術，僅有3篇采用多元統計方法與數據挖掘技術結合的方法分析證候、證素、癥狀之間的內在聯系。近年來，多元統計方法、數據挖掘技術及其聯合應用成為中醫證候研究的熱點[22-25]，為中醫證候診斷規范的研制提供強有力的技術平臺，然而具體使用何種多元統計或數據挖掘方法，以及如何實現二者的有效結合仍需探索。中醫證候具有模糊性、復雜性、非線性等特點，整合、優化臨床調查的資料與海量信息，最終使大量復雜的證候合理分類成為可能。中醫證候研究應加強多元統計方法及數據挖掘技術的應用，提高證候規范建立的科學性、客觀性。

3.4 建立客觀、規范的肺癌中醫證候診斷標準缺乏規范的中醫證候診斷標準是制約中醫療效的關鍵問題。本文結果顯示，肺癌中醫辨證多參照《中藥新藥臨床指導原則》[26]《中醫診斷學》及《中醫內科學》教材、《中醫臨床診療術語·證候部分》[27]《中醫虛證辨證參考標準》[28]《中醫病證診斷療效標準》[29]等，缺乏規范、統一的中醫辨證標準，影響了中醫診療優勢的發揮。因此，亟待建立科學、規范的證候診斷標準，以提高中醫證候診斷標準的準確率，充分發揮中醫藥治療肺癌的優勢，提高臨床研究的可重復性[30-32]。

團隊前期通過文獻研究、臨床調查、專家咨詢等環節，聯合采用多元統計分析及數據挖掘技術，建立并發布了慢性阻塞性肺疾病、社區獲得性肺炎、特發性肺纖維化等多種呼吸系統疾病的中醫證候診斷標準[33-35]，總結了病證結合模式下中醫證候診斷標準建立的關鍵環節及目前研制現狀[18-19]。針對上述問題，我們將進行以下研究：一是通過文獻研究初步探索肺癌中醫證候分布特征；二是基于文獻研究結果開展專家問卷調查，篩選肺癌中醫證候診斷要素；三是開展多中心、大樣本的橫斷面臨床調查，聯合應用多元統計分析及數據挖掘技術，擬定肺癌中醫證候診斷標準，以期為臨床辨證及科研提供參考依據。