鄭玉玲教授治療肺癌用藥規律*

張亞玲，鄭玉玲，陳曉琦，朱燃培

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

隨著現代社會信息技術的快速發展、電子病歷的規范及其數據庫的建立，更多現代元素融入中醫藥的傳承和發展，基于數據挖掘研究中醫藥也成了現代中醫藥學術思想繼承和發展的重要手段。根據2019年國家癌癥中心發布的最新一期中國惡性腫瘤統計數據顯示，發病率和病死率最高的均為肺癌，分別為20.03%、26.99%[1]，手術、放化療、靶向及免疫療法等治療肺癌取得了較大的突破，但其所帶來的不良反應明顯降低了人們的生活質量、使經濟負擔增加[2]。因此，安全有效的治療肺癌對人類來說意義重大。

鄭玉玲教授是全國第六批老中醫藥專家經驗繼承指導老師、全國首屆岐黃學者，醫學博士，博士研究生導師。鄭師長期從事中醫藥診治惡性腫瘤疾病的理論和臨床研究，尤其是肺癌的治療，經驗豐富，療效顯著。基于鄭玉玲教授治療肺癌常見醫案154例中方藥運用情況，采用數據統計方法對方劑、中藥及其藥物規律進行頻數分析、聚類分析、因子分析及關聯規則等，為提高治療肺癌臨床療效提供理論依據，現將研究內容及分析結果論述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究分析2016年10月至2019年12月鄭玉玲教授在河南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂門診診治的病例，入選患者154例(235個處方)；年齡24～86歲，其中≤50歲23例，51～60歲者39例，61～70歲者53例，71～80歲者35例，80歲以上者4例。男93例(60.39%)，女61例(39.61%)；病理類型：肺腺癌91例(59.09%)，肺鱗癌36例(23.38%)，小細胞癌25例(16.23%)，神經內分泌癌2例(1.30%)。

1.2 診斷標準肺癌的病理類型標準：2015年WHO頒布的肺腫瘤分類標準[3]。

1.3 病歷納入標準(自擬)①經病理學診斷并明確病理類型者；②年齡、性別不限；③病歷基本信息完善，如姓名、性別、年齡等；④病歷中包含患者病理類型、臨床表現及用藥等。

1.4 病歷排除標準(自擬)①轉移至肺部的惡性腫瘤；②病歷資料不完善者；③患者復診辨證治療、方藥與初診不變時，不重復納入。

1.5 病歷剔除標準不符合納入標準而被誤錄的病歷。

1.6 中藥名稱規范和錄入規范依據《中藥學》[4]對中藥名稱、性味、歸經、功效分類進行規范，以一味中藥出現一次為計數來統計該中藥應用次數，若一味中藥入多經，則分別進行計數，同理，進行藥物的性味和功效統計[5]。

1.7 統計學方法將符合條件的病歷信息錄入Excel表格中，建立數據庫，并運用IBM SPSS Statistics 21.0進行頻數、聚類分析及因子分析，SPSS Modeler18.0進行關聯規則分析[6]。

2 結果

2.1 常用方劑頻次分析經整理后，使用頻率最高的為薯蕷丸，頻率為16.17%，使用頻率最高前8位方劑見表1。

表1 使用頻率最高前8位方劑頻數表

2.2 中藥功效統計納入的235個處方中的204味中藥主要來自17個功效分類，其中補虛藥應用頻次及中藥種類最多，分別為1 022次、34味，其次化痰止咳平喘藥24味(789次)、活血化瘀藥20味(424次)。中藥應用功效前10位分析見表2。

表2 中藥應用功效前10位分析

2.3 中藥應用情況統計納入的235個處方共選取中藥204味，總頻次為4 154次。排名前4位的中藥如下：甘草154次(65.53%)、當歸138次(58.72%)、茯苓127次(54.04 %)、半夏121次(51.49%)，出現頻率均大于50%。排名前30位的中藥(頻次≥45次)分布見表3。

表3 排名前30位中藥分布情況

2.4 中藥性味歸經統計對使用高頻中藥(頻數≥45次)進行四氣、五味、歸經的統計分析，其中藥性以溫性最多出現(1 308次)，藥味以辛味最多出現(1 245 次)，藥物以入脾經(1 410次)、肺經(1 142 次)較多，具體分布見表4、表5、表6。

表4 高頻藥物歸經分析(頻次≥45次)

表5 高頻藥物四氣分析(頻次≥45次)

表6 高頻藥物五味分析(頻次≥45次)

2.5 高頻中藥聚類分析采用系統聚類法對高頻中藥(頻次≥45次)進行聚類分析[7-8]，并繪制樹狀圖，見圖1。根據圖1所示，在標度20～25之間的高頻中藥進行聚類分析，結果得出4個聚類方，具體見圖1。在最小的分類中得到4組藥對，山藥+防風、川芎+熟地黃、山楂+麥芽、芥子+萊菔子；3組角藥：山藥+防風+黨參、川芎+熟地黃+白芍、芥子+萊菔子+紫蘇子。

圖1 聚類分析樹狀圖

2.6 高頻中藥因子分析對高頻中藥(頻次≥45次)采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件進行因子分析[9-10]。經KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.809，球形檢驗Approx.Chi-Square=3 780.539，df=435，單側P=0.000，可知數據線性關系良好，適合因子分析。采用主成分抽取因子、最大方差法旋轉，載荷系數大于0.3是有意義，最終提取出8個特征值大于1的公因子(以F表示)，累積方差貢獻率70.236%。成分轉化矩陣見圖2，具體統計結果見表7。

圖2 旋轉空間中的成分圖(頻次≥45次)

表7 旋轉后的成分矩陣

2.7 高頻中藥關聯規則分析使用SPSS Modeler 18.0軟件對高頻藥物(使用頻次≥45次)進行關聯規則分析[11-12]，建立“數據源→類型→網絡”關聯規則數據流，設置最小規則支持度30，置信度為90%，最大前項數為3，提升度≥1等條件挖掘常用方劑中的潛在藥物組合，得到核心藥物組合9個(表8)。對高頻藥物進行關聯規則分析后其關聯網絡展示見圖3。

表8 核心藥物關聯規則

圖3 高頻藥物之間的關聯規則網絡展示

3 討論

3.1 以虛立論，脾腎論治肺癌始見于《靈樞·刺節真邪》，言：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏……邪氣居其間而不反，發為瘤。”該病隸屬于中醫學“肺積”“息賁”“肺巖”等病證范疇[13-14]。鄭玉玲教授認為，肺癌發病的重要條件是正氣虛，使機體陰陽失衡，臟腑功能失調。從就診患者年齡來看，主要分布在51～70歲之間，因年高之人，元氣衰敗，臟腑陰陽氣血虧損，是發病的基礎。鄭玉玲教授認為，肺癌的直接病位在肺，間接病位隨病程發展及患者體質不同涉及脾、胃、腎、肝等。臨床提倡治病不局限于一臟，長期臨床診療中運用從脾腎理論治療肺癌。

從本次收集的病歷中發現，肺腺癌比例最高為59.09%，與肺癌流行病學相符，為發病率最高的類型[15]。由方劑頻數統計可以看出，鄭玉玲教授在治療肺癌患者時，最常用薯蕷丸以補氣血、調和陰陽為主。聚類分析第4類：以薯蕷丸為基礎方，山藥、川芎、熟地黃、白芍、當歸、黨參、白術、茯苓、甘草、柴胡、防風、苦杏仁、桂枝、桔梗、麥冬。肺癌的治療不能單純補虛或單純祛邪，應扶正祛邪兼顧，且以補藥為主，著重于扶正，寓祛邪于扶正之中，使邪祛而正不傷；以健脾復中氣為主，補肺益腎為輔；補氣、補血同時避免出現“虛不受補”現象，配以理氣藥、活血化瘀藥，使得補而不滯；于甘溫扶陽、溫陽化氣的同時配以養血滋陰之品。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾為后天之本，主運化，脾氣虛弱或脾胃失和，運化無權，水津失布則聚而為痰；肺主一身之氣，主行水，感邪后最易耗氣傷津，宣發肅降失調，治節無權，津液停聚為痰。其次治療肺癌應用三子養親湯、蘇子降氣湯較多，脾土生肺金，肺病治脾，培土生金，取其健脾補肺、降氣化痰之意。聚類分析第3類與公因子F5均為麥芽、山楂、神曲，以促進脾胃運化，斷痰生成之源；其中公因子F3：芥子、萊菔子、紫蘇子以健脾化痰理氣；公因子F6：以二陳湯為基礎方，陳皮、半夏、茯苓、甘草、生姜，以健脾理氣，燥濕化痰；關聯規則分析中核心藥物組合有9個，置信度均>90%，具有一定的普遍性。從核心藥物組合中可以看出，鄭玉玲教授治療肺癌時多從脾論治，配以化痰之品，治病求本，健脾利濕，杜生痰之源，故臨床治療肺癌時多考慮健脾。

公因子F1以健脾益氣溫腎為基礎方，黨參、防風、桔梗、桂枝、苦杏仁、山藥主要體現治療肺癌以補肺氣、調脾胃、溫腎陽為主。桂枝溫扶脾陽以助運水，溫腎陽逐寒邪使水濕痰飲之邪從膀胱而出；防風升清燥濕以益氣健脾燥濕。中藥應用最多的為補虛藥，多以補肺氣、調脾胃、溫腎陽。腎為先天之本，腎主納氣，肺主出氣，肺為水之上源，腎為主水之臟，人體的呼吸運動，雖由肺所主，亦需腎的納氣功能協助，肺氣肅降，有利于腎的納氣，腎精腎氣充足，納攝有權，也有利肺氣之肅降。只有腎精及腎氣充盛，封藏功能正常，肺吸入的清氣才能經過其肅降而下納于腎，以維持呼吸的深度[16]，晚期肺癌出現喘脫明顯可應用黑錫丹以溫腎陽[17]。其次化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥應用較多，以健脾益腎、補氣養血為主，結合辨證論治及患者不同臨床表現，配以止咳平喘、溫肺化痰、養陰清熱、理氣活血祛瘀、溫通經脈之品。

3.2 善用植物藥，用藥和合肺為華蓋，覆蓋五臟六腑，外合于皮毛，開竅于口鼻，最易受外邪侵襲。從中藥頻次統計結果可以看出，用藥頻率較高的依次為甘草、當歸、茯苓、半夏、浙貝母，取其健脾化痰之意；其次為神曲、陳皮、莪術、桔梗、白術、麥冬、白芍、熟地黃、柴胡、川芎，取其調理脾胃、補氣養血之意，輔以化痰散結理氣之品。常用中藥僅有礦物質藥浙貝母，臨床取其軟堅散結、化痰之意。鄭玉玲教授善用植物藥，取植物藥輕宣向外發散之意，且結合肺癌患者的實際情況，考慮患者患病時間長，手術、放化療費用昂貴，故治療時善選經濟實用藥物，少貴重之藥。將高頻中藥進行四氣、五味統計分析，植物藥用藥頻率較高的藥性以溫居多。鄭玉玲教授提出，痰、瘀、熱等病理因素與肺癌發病密切相關。痰飲者當以溫藥和之，治療時當以溫藥化痰散結。其次，平性藥物較多，考慮多數患者以虛為主，不可過分用寒熱藥物傷及機體陰陽平衡。寒性藥物僅次于平性藥物，以寒治熱。藥味以辛居多，辛行氣血，可散結聚之痰瘀，取于結者散之；其次為甘、苦；甘能補，以補益作用；苦能燥濕，以散結。故臨床常用辛的以發揮化痰散結、行氣行血之功。

3.3 分經辨證，以經論治經絡是運行氣血，聯絡五臟六腑，溝通上下內外。五臟生克制化乘侮功能的正常發揮與經絡密切相關。經絡不通，則五臟生克制化的平衡被打破，疾病始生，癌腫亦是如此[18]。鄭玉玲教授治療肺癌時分經辨證，以經論治，調五臟以復生克制化。從高頻中藥歸經頻數統計分析，入脾經最多(1 410次)，土為金之母，金為土之子，子病及母，肺金虛弱，邪毒乘虛而入，留滯肺臟，經絡不暢，血行瘀滯，瘀毒交阻，日久而成肺積，影響脾的正常運化功能，脾土不足時無以生養肺金。故選用入脾經藥物，如薯蕷丸，取其培土生金之意。其次為入肺經(1 142次)，肺病選用入本經藥物以治肺為主，補肺氣，調節肺的宣發肅降，調暢氣機。入肝經為897次。正常生理情況下，肺金克肝木，避免肝木過盛。五行木侮金，反克肺金，當肺金虛出現肝木盛情況時治療選用入肝經藥物，以疏肝條達。聚類分析也客觀反映用藥規律，公因子F2：以四物湯為基礎方，當歸、熟地黃、川芎、白芍、柴胡，用于肺癌營血虧虛、血行不暢，與心、肝兩臟關系密切。白芍柔肝疏肝，柴胡入肝經，調達肝氣，補而不滯。防風升清燥濕，與陳皮同用，取疏肝健脾之意。入心經753次。心為五臟六腑之大主，公因子F7：麥冬、百合，麥冬、百合入心經，用于肺癌陰虛內熱者，取養陰潤肺清心安神之意。入胃經797次，山楂、麥芽、神曲入胃經，取其健脾和胃之意，養后天之本，山楂既有健脾胃化積之效，又消“癥瘕、滯血脹痛”。其次入腎經，腎為先天之本，滋先天以養后天以助氣血生。同時，金水相生，共同維持五臟生克制化。

綜上，筆者認為肺癌的直接病位在肺，間接病位隨病程發展及患者體質不同涉及脾、胃、腎、肝等。鄭玉玲教授提出，痰、瘀、熱等病理因素與肺癌發病密切相關，肺癌發病是基于正氣虛，痰、瘀、熱互結成毒，使人體陰陽失衡，正氣衰弱。治療方面，多注重扶助正氣，尤其重視脾腎的調治；善用植物藥，用藥和合；分經辨證，以經論治。本研究在總結鄭玉玲教授治療肺癌門診病歷資料的基礎上，對治療肺癌的方藥進行分析并總結用藥規律，以期為中醫藥治療肺癌提供理論依據。但本次研究納入的樣本量有限，缺乏客觀的療效評估指標。因此，在當前的研究基礎上擴大樣本量，評價患者相關主癥、次癥，進一步深入學習統計學，篩選更優組方。