加減龍膽瀉肝湯治療艾滋病皮膚瘙癢濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的療效及機(jī)制研究

張予晉　王軍文　王江蓉　鄧玉霞　張毅　劉晶晶　鄧曉軍　歐松　譚瑤

〔摘要〕 目的 探析加減龍膽瀉肝湯對(duì)艾滋病皮膚瘙癢患者生活質(zhì)量及血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）水平的影響，初步觀察《艾滋病皮膚瘙癢中醫(yī)診療方案》的療效，并探討作用機(jī)制。方法 選取艾滋病合并皮膚瘙癢濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者149例，采取多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬的方法分為觀察組（74例）和對(duì)照組（75例）。觀察組予加減龍膽瀉肝湯配方顆粒、氯雷他定膠囊安慰劑、復(fù)方甘草酸苷膠囊安慰劑治療，對(duì)照組予氯雷他定膠囊、復(fù)方甘草酸苷膠囊、加減龍膽瀉肝湯配方顆粒安慰劑治療，觀察治療前及2周后患者癥狀體征積分、皮膚生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)分及血清IgE、EOS水平變化。結(jié)果 治療后，對(duì)照組和觀察組的癥狀體征積分、DLQI均較前下降（P<0.05），觀察組的癥狀體征積分、DLQI均低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組血清IgE、EOS水平均較治療前有所下降（P<0.05），且觀察組下降水平優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 診療方案中加減龍膽瀉肝湯可以改善艾滋病伴瘙癢性丘疹患者瘙癢、皮損等癥狀體征，提升患者生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低EOS計(jì)數(shù)及血清IgE水平有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 艾滋病;皮膚瘙癢;加減龍膽瀉肝湯;皮膚生活質(zhì)量指數(shù);IgE;嗜酸性粒細(xì)胞;臨床觀察

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R269? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.04.027

Study on the efficacy and mechanism of modified Longdan Xiegan Decoction in

treating AIDS skin pruritus damp-heat syndrome

ZHANG Yujin WANG Junwen2 WANG Jiangrong DENG Yuxia ZHANG Yi LIU Jingjing

DENG Xiaojun OU Song TAN Yao

（1. The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410005， China;

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Shanghai Public Health Clinical Center，

Shanghai 200093， China; 4. Sichuan Academy of Traditional Chinese Medicine， Chengdu， Sichuan 610042， China;

5. The Third People's Hospital of Hengyang City， Hengyang， Hunan 421005， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the effect of modified Longdan Xiegan Decoction on the quality of life and serum IgE and eosinophil （EOS） levels in patients with AIDS skin pruritus， and preliminarily verify the efficacy and mechanism of TCM Diagnosis and Treatment Plan for AIDS Skin Pruritus. Methods 149 cases of AIDS complicated with skin pruritus damp-heat syndrome

were divided into treatment group （74 cases） and control group （75 cases） by multicenter， random， double-blind and double simulation

method. The treatment group was treated with modified Longdan Xiegan Decoction formula granule， loratadine capsule placebo and compound glycyrrhizin capsule placebo， the control group was treated with loratadine capsule， compound glycyrrhizin capsule and modified Longdan Xiegan Decoction formula granule placebo. Symptom and sign scores， dermatology life quality index （DLQI） score， serum IgE and EOS levels were observed before and 2 weeks after treatment. Results After treatment， the symptom and sign scores and DLQI of the control group and the treatment group were lower than before treatment （P<0.05）， and the symptom and sign scores and DLQI of the treatment group were lower than those of the control group （P<0.05）. The levels of serum IgE and EOS in the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）， while the decrease was more obvious in the treatment group than control group （P<0.05）. Conclusion Modified Longdan Xiegan Decoction in the diagnosis and treatment plan can improve the symptoms and signs such as pruritus and skin lesions of AIDS patients with pruritus papules， and improve the quality of life of patients. Its mechanism may be related to reducing the eosinophil count and serum IgE level.

〔Keywords〕 AIDS; skin pruritus; modified Longdan Xiegan Decoction; dermatology life quality index; IgE; eosinophil; clinical observation

皮膚異常表現(xiàn)是判斷人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染和分期的重要線索，也是疾病進(jìn)展的標(biāo)志[1]。研究表明，90%的艾滋病患者都會(huì)受到皮膚病的影響，其癥狀、體征會(huì)較常人更加明顯，治療時(shí)間更長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。

艾滋病皮膚瘙癢是艾滋病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢和部分皮疹，呈慢性難治性[3]。本課題組主要成員在2015年依托國(guó)家中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目制定了《艾滋病皮膚瘙癢中醫(yī)診療方案》。加減龍膽瀉肝湯為診療方案中濕熱內(nèi)蘊(yùn)證所用方劑，為觀察診療方案的有效性，探索加減龍膽瀉肝湯的作用機(jī)制，本課題通過(guò)臨床觀察，研究加減龍膽瀉肝湯對(duì)艾滋病皮膚瘙癢患者生活質(zhì)量及血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil， EOS）水平的影響及作用機(jī)制，現(xiàn)將方法與結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 臨床資料

149例患者均選自2017年7月至2019年6月，于衡陽(yáng)市第三人民醫(yī)院、四川中醫(yī)藥科學(xué)院、上海市公共衛(wèi)生中心就診的艾滋病合并皮膚瘙癢濕熱內(nèi)蘊(yùn)證者。按雙盲及隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，其中對(duì)照組75例，男性64例，女性11例，年齡18～65（44.33±10.66）歲，病程（4.55±0.75）年;觀察組74例，男性62例，女性12例，年齡18～65（42.87±10.13）歲，病程（4.76±0.74）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已通過(guò)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批編號(hào)：2017-KY-007）。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《艾滋病診療指南（2011）》[4]及艾滋病相關(guān)瘙癢性丘疹性皮疹（HIV-PPE）的國(guó)際參考標(biāo)準(zhǔn)制定[5-6]：艾滋病患者出現(xiàn)劇烈皮膚瘙癢，皮損表現(xiàn)為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)，常對(duì)稱(chēng)分部于四肢和軀干，搔抓后可出現(xiàn)鱗屑和炎癥性色素沉著斑，上癥持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)（第二版）》濕熱蘊(yùn)結(jié)肌膚證[7]：皮膚斑疹，結(jié)節(jié)色紅，瘙癢劇烈，伴鱗屑或色素沉著斑，伴口干苦、便黃，舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈弦滑。皮膚瘙癢+1項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次證即可診斷。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡18～65 歲;（2）符合HIV-PPE及濕熱蘊(yùn)結(jié)肌膚證診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）受試者自愿并簽署知情同意書(shū)。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠期及哺乳期婦女，精神病患者;（2）患者在入組前3個(gè)月曾大劑量或長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物或其他免疫抑制劑，細(xì)胞毒類(lèi)藥物患者;（3）合并有心、肺、肝、腎、造血和內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病;（4）吸毒者或正在戒毒者;（5）對(duì)受試藥物過(guò)敏者。

1.5? 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情加重不宜繼續(xù)試驗(yàn)的患者;（2）試驗(yàn)過(guò)程中，拒絕或不按規(guī)定用藥及檢測(cè)的患者;（3）試驗(yàn)過(guò)程中主動(dòng)退出的患者，應(yīng)詢問(wèn)并記錄患者退出原因。

1.6? 治療方法

1.6.1? 藥物? 加減龍膽瀉肝湯組成：龍膽6 g，黃芩10 g，梔子10 g，生地黃10 g，柴胡6 g，車(chē)前草10 g，澤瀉10 g，當(dāng)歸10 g，白術(shù)10 g，蒺藜10 g，蟬蛻6 g，地膚子10 g，黃芪10 g，甘草6 g（廣州一方配方顆粒，批號(hào)：201603112）。氯雷他定膠囊10 mg/粒（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：200152203）;復(fù)方甘草酸苷膠囊（瑞陽(yáng)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：17182A11792）;加減龍膽瀉肝湯配方顆粒、氯雷他定膠囊、復(fù)方甘草酸苷膠囊等藥物安慰劑均由湖南國(guó)華制藥有限公司生產(chǎn)制備。

1.6.2? 分組治療? 維持患者抗病毒治療方案不變。觀察組：（1）加減龍膽瀉肝湯配方顆粒沖服，每次1袋，2次/d;（2）氯雷他定膠囊安慰劑，每次1粒，1次/d;（3）復(fù)方甘草酸苷膠囊安慰劑，每次3粒，3次/d，共治療2周。對(duì)照組：（1）氯雷他定膠囊，每次1粒，1次/d;（2）復(fù)方甘草酸苷膠囊，每次3粒，3次/d;（3）加減龍膽瀉肝湯配方顆粒安慰劑沖服，每次1袋，2次/d，共治療2周。

1.7? 觀察指標(biāo)

參照《中醫(yī)藥艾滋病項(xiàng)目臨床技術(shù)方案（2014）》[8]，評(píng)價(jià)艾滋病患者常見(jiàn)的22項(xiàng)癥狀體征，單項(xiàng)癥狀嚴(yán)重等級(jí)為0～6分，總分為0～132分;采用皮膚生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index， DLQI）[9]評(píng)估患者治療前后的生活質(zhì)量水平，每個(gè)問(wèn)題均采用4級(jí)評(píng)分法，0分、1分、2分、3分依次對(duì)應(yīng)病情嚴(yán)重程度無(wú)、輕微、嚴(yán)重、極重度。滿分30分，得分越高，表明患者生活質(zhì)量越差。采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血清總IgE水平，用電阻抗法檢測(cè)外周血EOS計(jì)數(shù)。

1.8? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析，其中組內(nèi)分析運(yùn)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間分析運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用？字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組治療前后癥狀體征積分、DLQI的比較

治療前，對(duì)照組與觀察組之間癥狀體征積分、DLQI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后，對(duì)照組和觀察組的癥狀體征積分、DLQI均較前下降（P<0.05），且觀察組的癥狀體征積分、DLQI均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 兩組治療前后血清IgE、EOS比較

治療前，兩組血清IgE、EOS水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)2周治療后，兩組血清IgE、EOS水平均較治療前有所下降（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 治療前后皮損比較

治療前患者左手臂可見(jiàn)散在的結(jié)節(jié)，黃豆大小，質(zhì)硬色紅，瘙癢明顯，表面可見(jiàn)多處抓痕（圖1A）。經(jīng)治療后，局部結(jié)節(jié)減少，泛紅減輕，遺留色素沉著，無(wú)明顯瘙癢（圖1B）。

3 討論

艾滋病皮膚瘙癢與HIV感染相關(guān)的皮膚黏膜疾病，一般出現(xiàn)在艾滋病早期，是艾滋病患者的臨床特征之一，發(fā)病率為12%～46%[10]。其瘙癢劇烈，反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[11];其皮損表現(xiàn)影響外觀，會(huì)加重患者的恥辱感，對(duì)患者社交、生活、工作等各方面造成不良影響。目前，其發(fā)病機(jī)制仍未明確，研究表明CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降與PPE關(guān)系密切[12]，其典型的病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和EOS在淺層和深層血管周?chē)?rùn)，伴有EOS增多和IgE水平升高，類(lèi)似于被節(jié)肢動(dòng)物叮咬后的過(guò)度免疫反應(yīng)[13]。臨床使用紫外線照射、抗組胺藥和強(qiáng)效皮質(zhì)類(lèi)固醇等多種方法進(jìn)行治療，但療效并不理想[14]。

艾滋病屬于中醫(yī)學(xué)“疫毒”“癥瘕”范疇，主要病因病機(jī)為正氣不足，外邪侵襲。外邪主要為毒邪和濕熱，正邪相爭(zhēng)，導(dǎo)致肺失宣發(fā)肅降、肝失疏泄、心身失調(diào)等臟腑功能紊亂[15]。關(guān)于艾滋病相關(guān)皮膚疾病，中醫(yī)學(xué)仍缺乏完整的理論體系，按照其臨床特點(diǎn)，可將其歸為“浸淫瘡”“狐惑病”“癮疹”等范疇。近代醫(yī)家將艾滋病皮膚瘙癢相關(guān)疾病的病因病機(jī)歸納為正氣虛弱，同時(shí)受風(fēng)、濕、熱、毒等外邪侵襲，毒邪可內(nèi)蘊(yùn)于臟腑、脈絡(luò)，損耗臟腑陰液化熱;濕熱化濁，外感風(fēng)邪，則瘙癢難忍，濕熱毒邪凝聚于局部則損害皮膚[16]，故治則為扶正祛邪，治以清熱利濕，佐以補(bǔ)氣養(yǎng)血。

加減龍膽瀉肝湯為《艾滋病皮膚瘙癢中醫(yī)診療方案》中濕熱內(nèi)蘊(yùn)證推薦使用方劑，方劑中龍膽為君，上清肝膽實(shí)火，下利濕熱，梔子、黃芩為君，燥濕清熱，澤瀉、車(chē)前草導(dǎo)熱下行，蒺藜、蟬蛻、地膚子祛風(fēng)止癢，當(dāng)歸、生地黃滋陰養(yǎng)血，黃芪、白術(shù)健脾補(bǔ)氣，取“祛邪不傷正，血行風(fēng)自滅”之意，柴胡疏肝，甘草調(diào)和諸藥，共為佐使藥。現(xiàn)代藥理學(xué)表明加減龍膽瀉肝湯有抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善血液和組織的血氧供應(yīng)、抗炎鎮(zhèn)痛、利尿等作用[17]。

本研究中，經(jīng)加減龍膽瀉肝湯治療后的艾滋病皮膚瘙癢患者癥狀體征積分和DLQI均低于對(duì)照組（P<0.05）。皮膚病會(huì)給患者心理健康、社會(huì)活動(dòng)帶來(lái)消極影響，目前，患者的生活質(zhì)量指數(shù)也逐漸成為評(píng)價(jià)干預(yù)措施是否有效的關(guān)鍵指標(biāo)之一[18]。DLQI主要評(píng)估皮膚條件對(duì)患者生活質(zhì)量的影響[19]，簡(jiǎn)體中文版的DLQI的可靠性和有效性已被認(rèn)證，可用于評(píng)估艾滋病相關(guān)皮膚病患者的生活質(zhì)量水平。這一結(jié)果提示加減龍膽瀉肝湯可以減輕艾滋病皮膚瘙癢患者的癥狀，并疏導(dǎo)患者的消極情緒，提高患者的生活質(zhì)量。

研究表明，艾滋病皮膚瘙癢患者的EOS計(jì)數(shù)增多、血清IgE水平升高[20]，這可能由于感染HIV后，機(jī)體免疫功能下降、B細(xì)胞激活以及CD4+T淋巴細(xì)胞減少，引起過(guò)度過(guò)敏反應(yīng)所導(dǎo)致的。還有一種解釋是在HIV感染期間Th1細(xì)胞在轉(zhuǎn)化為T(mén)h2細(xì)胞而引起的免疫學(xué)變化[21]。本研究采用加減龍膽瀉肝湯治療后的PPE患者血清IgE水平、EOS計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組（P<0.05），表明加減龍膽瀉肝湯可以有效降低血清IgE、EOS的水平，抑制過(guò)敏反應(yīng)。而且現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)加減龍膽瀉肝湯有抗過(guò)敏的作用[22]，并可以提升CD4+T淋巴細(xì)胞水平，降低CD8+T淋巴細(xì)胞水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[23]。

4 結(jié)論

加減龍膽瀉肝湯可以改善艾滋病伴PPE患者瘙癢、皮損等癥狀體征，提升患者生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低EOS計(jì)數(shù)及血清IgE水平有關(guān)。《艾滋病皮膚瘙癢中醫(yī)診療方案》值得臨床進(jìn)一步推廣。

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