淋巴瘤中醫證型與預后因素相關性研究

齊瑞麗　邱鳴寒　趙軒竹　何國平　梅漢瑋　王華慶

〔摘要〕 目的 探究淋巴瘤中醫證型分布及證型與預后因素的相關性。方法 收集2019年7月1日至2021年2月1日南開大學人民醫院就診的淋巴瘤患者，應用SPSS 26.0軟件將收集到的證型進行頻次分析，并分析中醫證型與患者性別、年齡、BMI、淋巴瘤病理類型、臨床分期、疾病病程、治療階段、Ki-67、β2-MG、LDH及B癥狀的相關性。結果 154例患者完成入組，常見證型為瘀血內阻證、痰濕凝結證、虛實夾雜證等;與熱毒內結證相比，瘀血內阻證與BMI、Ki-67、男性，痰瘀互結證與病程、病理類型，氣血兩虛證與BMI、Ki-67，痰濕凝結證與病理類型有較強的關聯性。結論 淋巴瘤類型以彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤為主，且以復發/難治的中老年患者居多，常見瘀血內阻證、痰濕凝結證等證型;性別、BMI、Ki-67、病理類型、病程等客觀指標有望成為淋巴瘤中醫辨證分型的輔助指標。

〔關鍵詞〕 淋巴瘤;中醫;證型;預后因素;相關性分析

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.04.023

Preliminary study on the correlation between TCM syndrome types and

prognostic factors of lymphoma

QI Ruili1，2， QIU Minghan1，3， ZHAO Xuanzhu1， HE Guoping1， MEI Hanwei1， WANG Huaqing1，3*

（1. The Department of Medical Oncology， Tianjin Union Medical Center， Tianjin 300121， China; 2. The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou， Henan 450000， China; 3. Institute of Translational Medicine， People's Hospital of Nankai University， Tianjin 300121， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the distribution of TCM syndrome types of lymphoma and the correlation between syndrome types and prognostic factors. Methods The patients with lymphoma treated in People's Hospital of Nankai University from July 1， 2019 to February 1， 2021 were collected. The frequency of the collected syndrome types were analyzed by SPSS 26.0 software. The relationship between TCM syndrome types and patients' gender， age， BMI， lymphoma pathological type， clinical stage， disease course， treatment stage， Ki-67， β2-MG， LDH and B symptoms was analyzed. Results 154 patients were enrolled. The common syndrome types were blood stasis internal obstruction syndrome， phlegm dampness congealing syndrome， deficiency and excess mixed syndrome; compared with heat toxin syndrome， blood stasis internal obstruction syndrome with BMI， Ki-67， male， phlegm and blood stasis syndrome with course of disease， pathological type， Qi and blood deficiency syndrome with BMI， Ki-67， phlegm dampness coagulation syndrome with pathological type had strong correlation. Conclusion The main types of lymphoma are diffuse large B cell lymphoma， follicular lymphoma and hodgkin lymphoma， and most of them are relapsed or refractory in middle-aged and elderly patients; gender， BMI， Ki-67， pathological type， course of disease and other objective indicators are expected to become auxiliary indicators of TCM syndrome differentiation of lymphoma.

〔Keywords〕 lymphoma; Chinese medicine; syndrome type; prognostic factors; correlation analysis

全球惡性淋巴瘤居所有惡性腫瘤發病順位排序的第9位，死亡順位排序的第10位[1]，近年來發病率有升高趨勢。中醫學無淋巴瘤病名，更無病理分型，根據該病的病癥特點可將其歸屬于中醫學“瘰疬”“惡核”“石疽”“痰核”等范疇，相較于肺癌、胃癌、結直腸癌、白血病等腫瘤來說，中醫方面對其研究較少，各醫家對淋巴瘤的辨證分型認識不盡相同，差異較大，而當前尚無公認的辨證論治標準，因此，亟需開展淋巴瘤的辨治研究。

1 研究資料

1.1? 病例來源

收集篩選2019年7月1日至2021年2月1日南開大學人民醫院就診的淋巴瘤患者154例。

1.2? 病例選擇標準

1.2.1? 診斷標準? 按照《淋巴瘤診療學》[2]中的診斷標準，經病理學、免疫組化等實驗室檢查證實為淋巴瘤。

1.2.2? 臨床分期標準? 參照2014年Lugano改良的Ann Arbor臨床分期標準[3]，具體如下。Ⅰ期：病變侵及單個淋巴結區域（Ⅰ）或單個淋巴結外器官或部位（ⅠE）;Ⅱ期：侵犯兩個或以上淋巴結區域，但均在膈肌同側（Ⅱ），可伴有同側的局限性結外器官侵犯（ⅡE）;Ⅲ期：膈肌上下淋巴結區域均有侵犯（Ⅲ），可伴有局限性結外器官侵犯（ⅢE）或脾侵犯（ⅢS）或兩者均侵犯（ⅢES）;Ⅳ期：在淋巴結、脾臟和咽淋巴環之外，一個或多個結外器官或組織受廣泛侵犯，伴有或不伴有淋巴結腫大等。

1.2.3? 納入標準? （1）符合淋巴瘤病理組織學診斷標準;（2）臨床資料相對完整;（3）年齡為18～90歲的患者;（4）ECOG評分0～2分;（5）無嚴重感染;（6）患者知情同意，愿意接受問卷調查。

1.2.4? 排除標準? （1）心、肺、肝、腎等器官功能嚴重損害者;（2）伴隨其他嚴重的中樞神經系統疾病;（3）預計生存期小于1個月;（4）近期（1個月內）有重大外傷、手術史者;（5）精神心理障礙不能配合者;（6）依從性差或資料不全未納入者。

1.2.5? 中醫辨證標準? 參照《中醫證候診斷治療學》[4]《中醫臨床診療術語證候部分》[5]及《惡性腫瘤中醫診療指南》[6]，并結合文獻研究及患者臨床癥狀、辨證分型制訂證型判定標準，符合主癥2個，并見主舌、主脈者，可診斷該證;符合主癥2個，或兼癥1個，任何本證舌、脈者，可診斷該證;符合主癥1個，或兼癥不少于2個，任何本證舌、脈者，可診斷該證。見表1。

2 方法

2.1? 資料收集

（1）收集患者一般資料：姓名、性別、年齡、身高、體質量、住院登記號、就診日期;（2）主要資料：中醫四診資料、臨床分期、病程、治療階段、發病部位、病理及β2-MG、LDH、Ki-67、B癥狀（不明原因發熱，體溫38 ℃以上;盜汗;體質量半年內下降10%以上）。其中，中醫證型判定方法：制訂淋巴瘤中醫證候調查表，運用中醫望、聞、問、切四診方法，以患者的臨床癥狀、舌象、脈象作為辨證依據，由兩位中醫/中西醫結合主治醫師以上職稱人員進行證型判定，出現分歧時，由一位中醫/中西醫主任醫師裁定。治療階段判定：初診定義為已明確診斷為淋巴瘤，但尚未接受放化療、靶向治療、免疫治療等內科治療。復發定義為疾病治療獲得完全緩解后至少1個月出現復發。難治定義為一線治療（美國國立綜合癌癥網絡I類推薦）4個周期后未達到部分緩解或6個周期后未達到完全緩解。

2.2? 觀察指標

2.2.1? 中醫證型分布特征? 將證型進行頻次及頻率分析以了解主要證型分布規律，并進行不同中醫證型淋巴瘤患者一般資料比較。

2.2.2? 證型與相關指標間關系分析? 以證型為分組依據，研究中醫證型與患者基礎資料（性別、年齡、BMI）的相關性;與淋巴瘤病理類型及臨床分期的相關性;與疾病病程、治療階段的相關性;與Ki-67及LDH、β2-MG、B癥狀的相關性分析。

2.3? 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計學處理，數值變量呈正態分布，結果以“x±s”表示，且方差齊時多組間比較采用單因素方差分析，若為非正態分布或者方差不齊時用中位數及上下四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗;分類變量以頻數及百分率描述，組間比較采用χ2檢驗，若為單向有序變量比較則采用秩和檢驗。淋巴瘤中醫證型與相關指標之間的相關性分析采用多元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1? 納入病例的基礎資料

共納入合格病例154例，其中男性77例，女性77例，年齡為18～81（56.45±13.37）歲。病程為0.06～156（21.31±35.72）個月。有38例患者存在B癥狀，占比24.7%。入組患者BMI均值為24.61，Ki-67均值為52.5%，LDH均值為226.86U/L，β2-MG均值為3.11mg/L。治療階段屬初診16例（10.4%），一線治療中64例（41.6%），屬R/R 74例（48.1%）;臨床分期屬于Ⅰ期的有8例（5.2%），Ⅱ期的有17例（11.0%），Ⅲ期的有41例（26.6%），Ⅳ期的有88例（57.1%）。

病理分類共納入淋巴瘤種類11類，頻次排名由高到低分別為彌漫大B細胞淋巴瘤（58次，37.7%）、濾泡性淋巴瘤（36次，23.4%）、霍奇金淋巴瘤（20次，13.0%）、NK/T細胞淋巴瘤（NK/T-cell lymphomas， NK/TCL）（8次，5.2%）、淋巴母細胞淋巴瘤（7次，4.5%）、B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma， DLBCL）（6次，3.9%）、非霍奇金淋巴瘤（4次，2.6%）、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤（5次，3.2%）、外周T細胞淋巴瘤（4次，2.6%）、皮膚T細胞淋巴瘤（3次，1.9%）、套細胞淋巴瘤（3次，1.9%）。

3.2? 中醫證型分布及不同中醫證型淋巴瘤患者資料比較

3.2.1? 中醫證型分布? 154例患者證型頻次排名靠前的依次有瘀血內阻證41次（26.6%）、痰濕凝結證27次（17.5%）、虛實夾雜證27次（17.5%）、痰瘀互結證23次（14.9%）、氣血兩虛證22次（14.3%）、熱毒內結證14次（9.1%）。

3.2.2? 證型與相關指標間關系? 154例患者證型與年齡、BMI、病程的關系見表2。由結果可知，三者組間差異均具有統計學意義（P<0.05），其中痰濕凝結證組年齡較大，氣血兩虛證組年齡較小;痰濕凝結證組BMI較高，熱毒內結證組較低;熱毒內結證組病程較長，痰瘀互結證組較短。

證型與LDH、β2-MG、Ki-67的關系見表3。LDH、β2-MG組間差異無統計學意義（P>0.05），Ki-67在組間差異具有統計學意義（P<0.05），其中熱毒內結組Ki-67較高，瘀血內阻組及氣血兩虛組較低。

證型與性別、治療階段的關系見表4。性別在組間差異具有統計學意義（P<0.05），其中瘀血內阻組、痰瘀互結組女性占比較高，痰濕凝結組、熱毒內結組男性占比較高;痰瘀互結組、虛實夾雜組一線治療占比較高，其余組均為R/R占比較高，尤以熱毒內結組最高。

證型與B癥狀、臨床分期的關系見表5。B癥狀和臨床分期在不同證型分組間差異均具有統計學意義（P<0.05），其中熱毒內結組在B癥狀占比最高;臨床分期中，各證型均為IV期占比較高，尤以痰濕凝結組最高。

證型與病理類型的關系見表6。不同證型組間差異具有統計學意義（P<0.01），DLBCL常見痰瘀互結證、瘀血內阻證，FL常見痰濕凝結證，HL常見氣血兩虛證，B細胞淋巴瘤常見熱毒內結證。

3.3? 多元Logistic回歸分析

為了深入研究上述年齡、性別、病程、臨床分期等因素與證型的相關情況，將與證型具有相關性（P<0.05）的指標（年齡、性別、BMI、臨床分期、病理類型、B癥狀、Ki-67、病程）定義為自變量，納入Logistic回歸方程，證型作為因變量，以熱毒內結證作為參考類別，結果提示模型差異有統計學意義（P<0.001），瘀血內阻證在BMI與其呈正相關，Ki-67及性別-男性與其呈負相關，痰瘀互結證在病程與其呈負相關，病理類型-NK/TCL與其呈正相關，氣血兩虛證在BMI與其呈正相關，Ki-67與其呈負相關，痰濕凝結證在病理類型-NK/TCL與其呈正相關。以上結果表明與熱毒內結證相比，瘀血內阻證與BMI、Ki-67、男性，痰瘀互結證與病程、NK/TCL，氣血兩虛證與BMI、Ki-67，痰濕凝結證與NK/TCL有較強的關聯性。見表7。

4 討論

154例患者男女性別均衡，年齡以50～70歲較常見，病理類型以彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤較為常見，與文獻研究顯示一致[7]，有將近一半病例屬于R/R，超過一半病例臨床分期為Ⅳ期。以上說明，本團隊研究的淋巴瘤病例多為晚期復發/難治的中老年患者。6個中醫證型中，瘀血內阻證頻次最高，究其原因可能與本研究中的患者存在以下情況有關：（1）中老年患者居多，有研究顯示年齡與血瘀證的檢出率呈正相關[8];（2）納入的所有患者均在接受治療，包括放化療及靶向治療等，研究顯示手術、放化療等現代治療手段在不同階段對患者的血液狀態均有較大影響，尤其在上述治療手段實施過程中，會增加血管內皮細胞的損傷以及相關細胞因子的釋放，使得機體在正氣受損的基礎上呈現出血瘀證加重的情況[9-10];（3）腫瘤患者血液常處于“黏、濃、凝、聚”的狀態，本身存在血液流變性、血液凝固性、血小板聚集性異常及微循環障礙等，更容易發展為血瘀證[11-12]。

證型與年齡、BMI、病程關系研究發現，痰濕凝結組年齡最大、BMI最高，老年人的五臟功能日益衰退，脾胃運化功能減退則痰濕生焉，《丹臺玉案》言“痰生于脾……肥人多有之，名曰濕痰”，可見水濕痰濁是肥胖發生的重要病機之一[13]。熱毒內結組病程最長，符合《金匱要略心典》“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂”中毒邪的特點，原因可能為患者體內正氣尚足，正邪同在，表現為長期的“帶瘤生存”，也可能為毒邪頑固導致疾病久治不愈。此外，B癥狀、LDH、Ki-67、β2-MG作為淋巴瘤預后的關鍵指標，具有重要的臨床意義[14-17]，證型與四者的關系研究發現，熱毒內結證組Ki-67數值及B癥狀占比均較高，從側面反映了熱毒內結證可能預后不良。

證型與性別、治療階段的關系研究中，瘀血內阻證、痰瘀互結證女性占比較高，可能與女子以肝為先天，以血為本有關，痰濕凝結證、熱毒內結證男性占比較高，考慮與過食肥甘厚膩、長期飲酒等不良生活方式常見于男性有關[18]。熱毒內結組R/R占比最高，雖然秦大凱認為“毒蘊提示DLBCL患者預后不良”[19]，但仍需要進一步的大樣本預后研究。在臨床分期中，各證型均為Ⅳ期占比較高，尤以痰濕凝結證組最高，《丹溪心法》述：“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，可見痰毒之病變累及范圍甚廣，與Ann Arbor分期中Ⅳ期侵犯范圍及程度遠大于其他分期[20-22]研究一致。

證型與病理類型的關系研究發現，DLBCL常見痰瘀互結證、瘀血內阻證，與文獻中“DLBCL的證素次序由大到小為痰結>寒凝=氣滯>血瘀”[19]具有相似之處，FL常見痰濕凝結證，與甘欣錦教授辨治濾泡性淋巴瘤時注重化痰之法相吻合[23]，HL常見氣血兩虛證，隨著醫療技術的進步，HL治療取得了很大的進步，因此，臨床上對于中晚期HL常常采取高強度的放化療等積極治療手段[24]。

Logistic回歸分析發現，與熱毒內結證相比，當患者為女性，BMI數值越大、Ki-67數值越小時，診斷為瘀血內阻證的可能性越大;當患者病理類型為NK/TCL、病程越短時，診斷為痰瘀互結證的可能性越大;當患者BMI數值越大、Ki-67數值越小時，診斷為氣血兩虛證的可能性越大;當患者病理類型為NK/TCL時，診斷為痰濕凝結證的可能性更大。由此，可以得出結論，淋巴瘤中醫證型與性別、BMI、Ki-67、病理類型、病程等客觀指標有著明顯的相關性，說明這些特異性的指標可作為淋巴瘤臨床辨證分型的參考指標，成為除中醫四診資料外的一種中醫辨證依據的拓展，有助于更好地進行淋巴瘤中醫臨床辨證論治。

綜上，本研究探究了淋巴瘤中醫證型與BMI、淋巴瘤病理類型、臨床分期、疾病病程、治療階段、Ki-67、β2-MG、LDH及B癥狀的相關性，有望為進一步淋巴瘤中醫辨證論治提供依據。

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