COL6A2基因純合變異所致Bethlem肌病1家系并文獻復習

楊婷婷，姚源蓉，陳嵐

先證者(Ⅲ1)，男，31歲，因“肢體無力20余年”入院。患者10歲左右自覺運動耐量較同齡人差，病情呈緩慢進行性加重，24歲左右不能跑跳、爬山，易勞累跌倒，無力以雙下肢近端為著，現爬樓梯和蹲起困難，尚能行走，生活自理，否認夜間呼吸困難等呼吸肌受累表現，自服“人參固本丸”等藥物未見好轉，現為求進一步診治收入院。其父母、二妹體健，父母非近親結婚。查體：回答問題準確，言語流利。面部表情自然，雙眼瞼閉合有力，鼓腮有力，踮腳尖走路，Gower征陽性，膝部可見卷煙紙樣瘢痕增生，遠端關節稍松弛，關節未見明顯攣縮，雙側股四頭肌、腓腸肌、脛前肌可見萎縮。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力4級，遠端肌力5級。四肢肌張力正常，深淺感覺正常，四肢腱反射可引出，雙側病理征陰性。實驗室檢查：肌酸激酶 1 354 U/L，肌酸激酶同工酶 56 U/L。肌電圖提示雙下肢H反射潛伏期正常，波幅輕度降低，雙下肢部分肌肉呈現輕度肌源性損害表現。下肢磁共振示雙側臀部肌肉及大腿各肌肉不同程度萎縮并脂肪浸潤，以股中間肌及半膜肌相對明顯，相應肌筋膜稍增厚(見圖1)。對先證者基因檢測發現COL6A2基因c.2627G>A純合變異，發生在第28號外顯子，使第876位的精氨酸變異為組氨酸，其弟弟(Ⅲ2)和小妹(Ⅲ4)有相同突變(見圖2)。肱二頭肌肌肉活檢病理結果示結締組織中度增生，部分肌纖維被脂肪細胞取代；除壞死肌纖維內酶活性明顯增高外，余肌纖維內酶活性亦可見點狀增高(見圖3)。診斷為Bethlem肌病。予營養神經、康復訓練等治療后，癥狀未見明顯改善，半年后隨訪，患者一般情況可，精神可，無明顯進展。

圖1 先證者肌肉磁共振成像圖

注：先證者、弟弟和小妹的COL6A2基因檢測顯示c.2627G>A純合變異，而其父母和二妹為雜合變異，表明隱性遺傳特征

家系調查顯示，其弟弟(Ⅲ2)28歲，自幼運動正常，自25歲起逐漸出現上樓、蹲起、上舉重物費力，無關節活動障礙及攣縮。其小妹(Ⅲ4)25歲，有類似肌無力癥狀，但程度較輕。家系圖見圖4。

注：□ 健康男性；○ 健康女性；■ 男性患者；●女性患者；∕已死亡； 先證者

討 論Bethlem肌病是Ⅵ型膠原蛋白相關肌病較為常見的亞型，該病于1976年由Bethlem和Wijingaarden最先報道，大多數是常染色體顯性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳[1-2]。該病在我國僅有個例報道，發病率尚不清楚[3]。本例家系為COL6A2基因C2端突變所致Bethlem肌病，先證者、先證者弟弟與小妹攜帶上述純合變異，先證者父母及二妹攜帶上述雜合變異，根據病史調查，先證者父母及二妹體健，弟弟、小妹均有爬樓困難癥狀，該變異和表型能夠在先證者和無癥狀家系成員之間共分離，符合常染色體隱性遺傳規律，查找國內外COL6A2基因突變相關的Bethlem肌病文獻，均未發現該純合變異引起的常染色體隱性遺傳方式Bethlem肌病的報道。

Bethlem肌病的病因是由于編碼Ⅵ型膠原蛋白的基因產生變異，Ⅵ型膠原蛋白由3種不同的多肽鏈構成(α1、α2和α3),分別對應由COL6A1、COL6A2、COL6A3基因編碼，以上基因的突變可影響Ⅵ型膠原蛋白合成與交聯，導致線粒體通透轉運孔異常開放、自噬缺陷和凋亡激活，不能發揮其正常生理功能[4-5]。本例突變位點位于C2端高度保守的A型vWF-A結構域，該結構域與細胞黏附和細胞外基質有密切關聯，該vWF-A結構域包含金屬離子依賴的黏附位點，與二價金屬依賴配體相結合，影響Ⅵ型膠原蛋白合成與功能[6]。

注：A.HE染色結果顯示部分肌纖維被脂肪細胞取代；B.NADPH染色未見明顯異常；C.非特異性脂酶染色顯示部分萎縮肌纖維深染

圖3 先證者肌肉活檢病理學表現(×400)

Bethlem肌病不同時期有不同的起病形式，胎兒期表現為胎動減少，新生兒期表現為張力減退或斜頸，孩童期表現為肌無力及關節攣縮，成年期表現為近端肌無力或攣縮[7]。由于一些患者沒有意識到自身的肌無力表現，因此起病年齡很難確定，且就診時間較晚，進展較緩慢[8]。根據第86屆歐洲神經肌肉中心國際研討會確立的Bethlem肌病的診斷標準，包括如下幾條：(1)家族史，常染色體顯性或隱性遺傳；(2)發病年齡不一，進展緩慢，可表現為肌無力和肌攣縮癥狀，遠端關節松弛或攣縮，皮膚瘢痕過度增生等；(3)患者通常血肌酸激酶輕度升高，肌源性或肌營養不良性肌肉病理改變，肌肉磁共振示外周肌肉廣泛受累；(4)基因檢測提示COL6A1、COL6A2、COL6A3任一基因突變。該病的診斷需要結合臨床癥狀、實驗室指標、磁共振檢查及基因測序分析來進行綜合分析確定[9]。

目前對于Bethlem肌病還沒有療效滿意的治療方法，包括物理治療及手術治療。物理治療包括拉伸運動、夾板療法，存在足部畸形、肘關節屈曲攣縮的兒童，若影響行走功能，可以考慮進行手術，但不作為推薦[10]。若患者出現呼吸困難，說明膈肌已受累，應給予機械通氣及其他對癥支持治療。

綜上所述，該病例具有典型的Bethlem肌病臨床特點，結合磁共振、肌肉病理學及基因診斷結果，可確診為Bethlem肌病，高度提示COL6A2基因上的c.2627G>A為致病突變，且國內外均無該突變導致的常染色隱性遺傳Bethlem肌病的相關報道。因此，本病例擴展了Bethlem肌病的基因突變圖譜，為今后Bethlem肌病的遺傳咨詢提供資料。