肥胖及糖尿病前期并發高尿酸血癥患者血清內皮/炎性因子表達水平相關性

馬佳，鄧潔，楊莉，梁潔，劉軍平，張耀云

近年來，生活水平的提高及飲食結構的改善，肥胖、高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的發病率逐年升高。我國目前約有HUA者1.2 億，占總人口的10%左右，肥胖也已成為全球普遍性公共健康問題[1]。流行病學統計超質量與肥胖目前已居全球死亡原因的第五位。肥胖癥已成為心血管疾病的主要危險因素。我國現有約1.48億糖尿病前期人群，因此對糖尿病前期的研究意義重大。糖尿病前期已有糖調節受損(IGR)，將來發生糖尿病及心腦血管疾病的風險增加。血管性血友病因子(vWF)全程參與了血小板聚集進程，在內皮細胞損傷后迅速釋放，被認為是心血管事件如高血壓、代謝綜合征、冠心病、糖尿病、腦血管病、慢性腎臟病(CKD)和其他心血管疾病發生、發展的一個獨立因素[2-5]。內皮素(ET-1)和一氧化氮(NO)表達水平與血管內皮功能密切相關，白介素1β(IL-1β)和IL-6在高血尿酸(serumuric acid，SUA)引起炎性反應中起重要作用。目前糖尿病前期合并高尿酸血癥研究較少，本研究擬分析血清vWF、ET-1、NO、IL-1β、IL-6因子表達水平與肥胖、糖尿病前期的高尿酸血癥發生、進展的相關性，以討論對高體質量的糖尿病前期老年患者進行早期干預的意義，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月—2021年4月在昆明醫科大學附屬延安醫院全科醫學科/老年病科診治老年糖尿病前期并HUA患者 180 例(年齡≥60歲)。按照WHO在1999 年提出的糖代謝診斷標準：空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)定義為6.1 mmol/L0.05)，具有可比性，見表1。2組再根據體質量指數(BMI)將患者分為正常體質量亞組(18.5

表1 IFG組及IGT組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：均符合HUA的診斷標準，測定2次空腹狀態下的血尿酸(SUA)>420 μmol/L，無痛風癥狀。(2)排除標準：研究前2個月內使用過影響尿酸水平的藥物(利尿劑、水鹽酸類藥物、別嘌呤醇、非布司他等)治療者；2個月內使用內皮保護劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、調脂藥和胰島素增敏劑者；3個月內服用糖皮質激素治療者；其他風濕類疾病者、繼發性高尿酸血癥者、嚴重肝腎功能異常患者及合并惡性腫瘤、急性心腦血管意外、糖尿病、傳染性疾病、精神障礙等患者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清內皮因子檢測：于清晨采集患者空腹肘靜脈血5 ml，分離血清后，以火箭電泳法檢測vWF，酶聯免疫吸附法測定ET-1、NO，試劑盒由欣博盛公司提供。

1.3.2 血清炎性因子檢測：上述血清以酶聯免疫吸附法測定IL-1β、IL-6，試劑盒由欣博盛公司提供。

2 結 果

2.1 2組血清內皮因子、炎性因子比較 與IFG組比較，IGT組患者血清NO降低，vWF、ET-1、IL-1β、IL-6升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 IFG組與IGT組血清內皮因子、炎性因子比較

2.2 亞組間血清內皮因子、炎性因子比較 IFG組與IGT組各亞組間血清NO隨BMI的增加而下降，vWF、ET-1、IL-1β、IL-6隨BMI的增加而上升，差異均有統計學意義(P均<0.001)，見表3、表4。

表3 IFG組中亞組間血清內皮因子、炎性因子比較

表4 IGT組中亞組間血清內皮因子、炎性因子比較

2.3 血清內皮/炎性因子與臨床/病理特征相關性分析 Pearson直線相關檢驗結果提示，血清vWF、ET-1、IL-1β、IL-6與BMI呈正相關(P<0.05)，血清NO與BMI呈負相關(P<0.05)，見表5。

表5 血清內皮/炎性因子與臨床/病理特征相關性分析

2.4 血清內皮/炎性因子對肥胖及糖尿病前期并高尿酸血癥影響的Logistic回歸分析 血清vWF、ET-1、IL-1β、IL-6升高為肥胖及糖尿病前期合并高尿酸血癥的危險因素，NO升高為肥胖及糖尿病前期并高尿酸血癥的保護因素，見表6。

表6 血清內皮/炎性因子對肥胖及糖尿病前期合并高尿酸血癥影響的Logistic回歸分析

3 討 論

糖尿病前期即糖調節受損(IGR)，包括空腹血糖受損(IFG)、糖耐量異常(IGT)[6-7]。研究表明，大約70%的糖尿病前期患者會發展為糖尿病狀態，糖尿病前期已經存在心血管疾病和死亡的額外風險[8-9]。肥胖癥是機體營養攝入與能量消耗失衡所致的一種代謝紊亂狀態，病理基礎為體內脂肪組織重構。研究顯示，過度蓄積的脂肪細胞在儲存能量同時，也是一個重要的內分泌器官，可以自分泌或旁分泌形式釋放各種內分泌激素、細胞因子及趨化因子，引發機體低度微炎性反應[10-11]。基礎研究顯示[12-13]，脂肪細胞可以表達多種巨噬細胞蛋白，刺激機體長期處于微炎性反應持續狀態。IL-6、IL-1β是機體主要的促炎性分泌因子。本研究發現，與IFG組比較，IGT組血清IL-1β、IL-6更高，且隨BMI(正常體質量亞組、超質量亞組、肥胖亞組)的增加，血清IL-6、IL-1β呈顯著上升態勢，差異亦有統計學意義(P<0.01)。由此可知，不同糖尿病前期狀態體內的微炎性反應存在明顯的差異且與肥胖密切相關。既往研究顯示，血清IL-6、IL-1β水平狀態是體內微炎性反應的主要標志物，其水平高低與體內微炎性反應程度相關性好[14]，此點與本研究相吻合。鑒于炎性反應均為肥胖癥與2型糖尿病發病的機制之一，二者合并存在可能對病情發展起到重疊累加作用，加重病情發展。

本研究中IFG組與IGT組的各亞組間血清NO隨著BMI的增加而下降，其余指標隨著BMI的增加而上升，差異均有統計學意義(P<0.01)。這說明肥胖和超質量的糖尿病前期患者血管都有一定程度的收縮，隨體質量指數增加病變程度加重，且IGT患者的血管病變程度較IFG患者嚴重，IGT患者隨體質量指數增加病變程度加重。長期高水平炎性反應狀態是血管內皮細胞受損、心血管病發病率增加的病理機制之一，肥胖的IGT患者炎性因子表達水平顯著升高，機體血管內皮細胞受損明顯，肥胖的IGT伴高尿酸血癥患者更容易進展為糖尿病，心血管病發病率增加。原因如下：vWF既可以與膠原纖維相結合，又能夠與血小板相結合，當機體的動靜脈血管破裂出血時，血小板將會在vWF介導下黏附于膠原纖維上形成血栓實現止血的目的，亦或是儲存在血小板顆粒中，在內皮細胞損傷、機體處于應激狀態時大量釋放并導致其含量急劇提升[15-17]。肥胖及糖尿病前期合并高尿酸血癥患者普遍存在大血管和/或微血管損傷情況，由此造成vWF處于較高水平。ET-1是一種血管收縮肽，具有廣泛的生物學活性，主要包括調節血管收縮、重塑、生成及細胞外基質的合成；NO是與ET-1作用相反的內皮衍生的血管舒張因子，其能激活可溶性鳥苷酸環化酶，進而激活下游一系列的信號轉導，最終發揮舒張血管、抗血小板、抗炎、抑制平滑肌增殖等生物學效應[18]。二者共同作用，調控血管的收縮舒張狀態及血凝狀態。這均說明血管內皮因子vWF、ET-1、NO及炎性因子IL-1β、IL-6表達水平的改變與糖尿病疾病進程密切相關，對糖尿病血管疾病的預示起到重要作用，本研究提示肥胖的糖尿病前期患者已經具有大血管及微血管病變發病風險，且IGT患者較IFG患者患病風險更大。有臨床證據表明，在糖尿病前期，C型利鈉肽(CNP)大量減少，ET-1水平明顯升高，內皮層厚度增加，從而導致內皮功能障礙[19]，與本研究結果相似。另有大量的流行病學調查顯示，炎性因子是糖代謝異常的重要預測因子[20]。因此，糖尿病前期患者內皮釋放的舒張和收縮因子平衡的打破可能是心腦腎血管并發癥的發生途徑，而內皮因子ET-1、NO、vWF及炎性因子IL-1β、IL-6的異常表達可起到重要的警示作用。

本研究利用Pearson直線相關法對血清內皮/炎性因子與臨床/病理特征的相關性進行檢驗，結果發現血清vWF、ET-1、IL-1β、IL-6與BMI呈正相關(P<0.05)，NO與BMI呈負相關(P<0.05)，與其余臨床/病理特征無相關性。以往研究結果顯示，炎性因子與BMI呈正相關，肥胖是HUA的獨立危險因素[21]，這與本研究結果相一致。還有研究指出，肥胖是許多代謝性疾病常見的誘因，有80%的2型糖尿病患者中既往有肥胖史[22]。尿酸生成增多或排泄減少都可導致高尿酸血癥。降血糖的胰島素在胰島B細胞中生成，而過量的尿酸形成尿酸結晶沉積于胰島B細胞，干擾其功能并引發糖代謝紊亂，從而促進糖尿病的發生。并且胰島素介導的內皮細胞對葡萄糖的攝取及利用需要NO的參與。而血尿酸通過阻礙NO的生物學作用在胰島素抵抗中發揮作用。另外，由于氧化應激反應，高尿酸血癥患者ET-1含量增加，從而引起血管收縮、血管內皮細胞損傷、纖維化等，加快疾病進展。結合本研究結果說明，血管內皮因子ET-1、NO、vWF和炎性因子IL-1β、IL-6在高體質量老年患者血管的收縮和病變中起到的促進作用可能與患者的高尿酸水平和胰島素抵抗有關。本研究提示，血清ET-1、NO、vWF和IL-1β、IL-6的差異表達可能是高體質量的糖尿病前期伴高尿酸血癥老年患者血管發生病變且進展成糖尿病的警示，若對高體質量的糖尿病前期伴高尿酸血癥老年患者進行早期干預治療，可能對延緩或逆轉心腦血管疾病及代謝性疾病進展具有重要的臨床意義。臨床大樣本研究證實，高尿酸血癥可導致心血管疾病、糖尿病、脂質代謝和腎臟疾病的惡化[23-24]；增高的血尿酸水平與心血管風險增高相關[25]，因此，2021版高尿酸血癥合并心血管高風險患者診斷和治療的專家共識強調重新定義血尿酸閾值對于識別高尿酸血癥患者合并心血管高風險的重要性。

綜上所述，血清ET-1、vWF、IL-1β、IL-6水平在高體質量的糖尿病前期伴高尿酸血癥老年患者中升高，NO水平降低，高體質量的糖尿病前期伴高尿酸血癥老年患者相較體質量正常患者的糖尿病疾病進展程度更高，且IGT患者較IFG患者炎性因子表達水平顯著升高，機體血管內皮細胞受損較明顯，更具有血管病變發病風險。因此，對高體質量的糖尿病前期伴高尿酸血癥老年患者，特別是高體質量的IGT老年患者進行早期綜合干預治療具有重要的臨床意義。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

馬佳:設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；鄧潔、楊莉、梁潔:設計研究方案、研究流程;劉軍平、張耀云:資料搜集整理