吸煙慢性阻塞性肺疾病患者EOS、CRP、MUC5AC水平變化與肺功能的關系

刁鑫，賈艷云，潘雙，邸麗改，張進召

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，胸悶、氣短、咯痰等均為COPD患者的臨床表現，其多伴有異常炎性反應和肺功能損傷，尤其對于有吸煙史的患者，其病情更為嚴重，COPD對患者生活質量和生命健康均產生重要的影響[1]。有調查研究顯示，近年來COPD的致殘率和病死率呈逐年上升趨勢，全球40歲以上患者的發病率已高達10%[2]。嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)是一種粒細胞，其與人體免疫反應息息相關，當機體出現花粉過敏及支氣管哮喘等情況時，會表現出EOS的明顯升高，可作為COPD急性加重的炎性標志物[3]。COPD的本質是炎性反應釋放的炎性介質加劇肺結構破壞，導致氣流受限，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)作為重要的炎性標志物，參與了COPD急性加重期的炎性反應。黏蛋白5AC(mucin 5AC，MUC5AC)參與氣道受阻的形成，影響肺部通氣和換氣功能，導致肺功能進行性下降[4]。目前臨床對于COPD發病機制、臨床特征的相關研究較多，但關于吸煙的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平變化與肺功能的相關性研究鮮有報道。因此，現分析吸煙COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平變化與肺功能關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年5月西安醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥科收治吸煙COPD患者120例(COPD組)，其中男67例，女53例，年齡18～70歲；體質量指數(BMI)16～24 kg/m2；按病情嚴重程度分為輕度亞組40例、中度亞組50例、重度亞組30例。另選取同期健康體檢人群100例作為健康對照組，男51例，女49例，年齡18～70(45.22±5.12)歲；BMI 19～26(21.38±2.13)kg/m2。3亞組COPD患者臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(20191223015)，受試者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3亞組COPD患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版·2018)”[5]中關于COPD的診斷標準；②無精神心理障礙及認知功能障礙；③近期未使用過激素類藥物；④痰嗜酸性粒細胞增多；⑤臨床資料均齊全；⑥有吸煙史。(2)排除標準：①多器官嚴重功能障礙；②無基本溝通、交流能力；③合并冠心病、血液系統疾病、慢性肝病等疾病；④病情嚴重合并機械通氣；⑤合并其他呼吸道疾病等。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 EOS、CRP、MUC5AC水平檢測：抽取受試者空腹肘靜脈血5 ml，離心獲取血清，置于低溫環境保存備用。上述血清使用酶聯免疫吸附法檢測CRP水平，全自動血細胞分析儀(北京寶靈曼陽光科技有限公司，型號：BM831)檢測EOS水平。留取受試者痰液樣本，高滲鹽水霧化誘導痰液，1%二硫蘇糖醇處理后進行過濾、分離，使用酶聯免疫吸附法檢測MUC5AC水平。

1.3.2 肺功能指標檢測：采用肺功能檢測儀(四方光電股份有限公司，型號：Gasboard-7020)檢測患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占預計值的百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3.3 患者預后的判斷：根據隨訪結果將患者分為預后良好組80例和預后不良組40例，收集2組患者年齡、住院時間等一般資料，并進行影響患者預后的單因素和多因素分析。

2 結 果

2.1 2組EOS、CRP、MUC5AC水平比較 COPD組患者EOS、CRP、MUC5AC水平均高于健康對照組(P<0.01)，見表2。

表2 COPD組與健康對照組EOS、CRP、MUC5AC水平比較

2.2 COPD患者各亞組EOS、CRP、MUC5AC水平比較 EOS、CRP、MUC5AC水平比較，重度亞組>中度亞組>輕度亞組(P均<0.01)，見表3。

表3 COPD患者各亞組EOS、CRP、MUC5AC水平比較

2.3 COPD患者各亞組肺功能指標比較 FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平比較，重度亞組<中度亞組<輕度亞組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 COPD患者各亞組肺功能比較

2.4 吸煙COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平與肺功能相關性 Pearson相關分析結果顯示，EOS、CRP、MUC5AC水平與FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平均呈負相關(P均<0.05)，見表5。

表5 COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平與肺功能相關性

2.5 EOS、CRP、MUC5AC水平對吸煙COPD患者預后的影響 多因素分析結果顯示，EOS、CRP、MUC5AC高水平均是影響COPD患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表6 EOS、CRP、MUC5AC水平對吸煙COPD患者預后的影響

3 討 論

COPD是一種具有變態反應性病變的慢性支氣管炎，炎性因子使患者呼吸道黏膜收縮，大量分泌物滯留，嚴重減弱患者呼吸功能，尤其是對于有吸煙史的患者[6]。香煙中含有的煙焦油、尼古丁、氫氰酸等有害物質會使氣道上皮膜增厚，平滑肌增生，進而導致炎性反應的發生[7]。吸煙會導致氣道上皮細胞分泌炎性因子，增加黏液分泌物，損害支氣管，加重支氣管炎性反應，造成氣流受限，氣道功能下降，逐漸形成慢性阻塞性肺疾病。吸煙還會導致COPD患者發病率和病死率增加，加速疾病進展，導致肺功能下降，因此戒煙是延緩COPD進展的一個重要環節[8]。分析EOS、CRP、MUC5AC水平變化與肺功能的關系，對于評判患者病情嚴重程度并制定有效的治療措施具有積極作用。

EOS是白細胞的一種，在血液中的半衰期約3 h，在粒細胞—巨噬細胞、白介素-3、白介素-5等細胞因子的影響下分化成熟，其參與Th2型免疫應答，在多種細胞因子的作用下EOS被募集到炎性反應部位，產生多種免疫調節分子和炎性介質，釋放的多種炎性因子對支氣管上皮有害，容易造成氣道反應性增高和肺功能受損[9-11]。有研究結果顯示，氣道EOS增高與COPD受病毒感染、理化刺激、大氣污染、氣道變態反應等病因有關，其水平越高表明患者肺功能損傷越嚴重[12-15]。CRP是在炎性反應刺激下由肝細胞合成的急性時相反應蛋白，在機體免疫過程中發揮著重要作用，當機體受到創傷、炎性反應刺激時，CRP水平會迅速升高，也在一定程度上反映了機體是否存在炎性反應及其程度[16-17]。CRP水平不受激素、免疫抑制劑等藥物的影響，當患者得到治療時，炎性因子分泌減少，CRP水平隨之下降[18]。MUC5AC在COPD患者中呈高表達，而氣道黏蛋白高分泌是慢性阻塞性肺疾病患者氣道局部重要的病理改變，也是引起黏液纖毛清除障礙、局部防御功能受損的關鍵因素，會降低患者肺功能[19]。有調查研究顯示，COPD患者在急性期時，由于受到多種因素影響，氣道上皮分泌MUC5AC明顯增加，其水平隨著患者病情嚴重程度而改變[20]。

本結果顯示，COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平均高于健康對照組，EOS、CRP、MUC5AC水平越高，提示COPD患者病情程度加重，FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平越低，提示COPD患者肺功能損傷越重。Pearson相關分析結果顯示，EOS、CRP、MUC5AC水平與FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平呈負相關，表明吸煙的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平均較高，其水平隨著COPD患者病情程度的加重而升高，且與肺功能呈負相關，與譚瓊等[21]研究結果相符。分析其原因，氣道高反應、氣道炎性反應、黏液高分泌是COPD的重要臨床特征，在多種刺激因素的作用下，杯狀細胞分化為黏液分泌細胞，以保持氣道平衡，并分泌MUC5AC，MUC5AC對氣道黏液的黏附性起重要作用，但過度的黏液分泌導致氣道黏膜炎性反應進行性發展，最終影響患者的肺功能[22-24]。吸煙對COPD氣道慢性炎性反應的影響非常大，涉及中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞等多種炎性細胞，在脂多糖的作用下，健康吸煙者產生炎性因子的能力顯著高于健康非吸煙者和COPD非吸煙者，進一步證實了吸煙會加重炎性反應的發生和發展。肺功能檢查是評估氣流受限的客觀指標，其對評估COPD嚴重程度、療效及預后均有積極作用，COPD患者在加重期的氣道受限比正常人更嚴重，肺泡通氣不足，二氧化碳滯留嚴重，進而導致患者病情加重[25-27]。吸煙會破壞上皮細胞，煙霧中的有害物質會誘發全身啟動應急機制，導致上皮細胞、杯狀細胞、纖維彈性主動破壞，造成氣道改變，引起氣流受限，長期損害會引起支氣管黏膜鱗狀上皮化生，削弱肺泡吞噬細胞的吞噬作用，進而導致COPD的發生[28]。另外，香煙中含有的多種氧化劑會刺激機體產生過多的一氧化氮、一氧化碳、過氧化氫等多種應激氧化產物，出現氧化和抗氧化失衡，香煙中的氧化劑會刺激炎性細胞生成內源性氧化物，促使氧化應激反應。但并不是所有的吸煙者都會增加抗氧化劑，其明確機制需要進一步探討[29]。本研究結果還顯示，EOS、CRP、MUC5AC高水平均是影響COPD患者預后的獨立危險因素，提示當吸煙的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平異常升高時，應引起高度關注，積極給予相應治療，以降低病死率，改善預后。

綜上，吸煙的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平均升高，其水平隨著COPD患者病情程度的加重而升高，且與肺功能呈負相關，臨床可根據上述指標的變化判斷COPD患者病情程度，為治療提供依據。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

刁鑫：設計研究方案，論文撰寫；賈艷云：進行文獻調研與整理；潘雙：進行統計學分析；邸麗改：數據收集；張進召：指標檢測