急性缺血性腦梗死靜脈溶栓后出血轉化風險預測模型的構建

楊潔，謝小華，連萬成，鄧麗萍

出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)是指急性缺血性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)發病后梗死區血管重新得到血流灌注導致的出血，是靜脈溶栓后的常見并發癥，其發生率為8.5%～30.0%[1-2]。研究顯示，HT患者接受溶栓治療3個月后殘疾率(50.6% vs.33.2%)與1年后殘疾率(45.9% vs.30.4%)均高于無HT患者[3]。近年來，國內外學者對于溶栓后出血轉化的研究主要集中在癥狀性顱內出血，對整體顱內出血報道較少。然而，研究顯示，無癥狀性顱內出血也可導致不良預后，尤其會對患者遠期認知和神經功能造成損害[1,3]。且長期以來，我國主要依靠單個危險因素或臨床經驗識別HT高危個體，綜合多個潛在危險因素聯合預測HT可能較單個因素及非定量的臨床經驗更能提高HT風險評估的準確性。此外，以往研究報道的HT風險預測模型習慣于將連續性變量轉換為二分類變量，可能會造成變量信息損失和增加模型過度擬合的風險[4]。本研究將溶栓后癥狀性顱內出血和非癥狀性顱內出血結合的出血轉化作為結局指標，探討影響HT的獨立危險因素，構建風險預測模型，以期為HT的早期評估與防治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2020年12月于深圳市第二人民醫院急診科行靜脈溶栓治療的急性缺血性腦梗死患者353例，按是否發生HT分為HT組65例和非HT組288例。HT組男47例，女18例，年齡37～89(67.08±13.30)歲。非HT組男192例，女96例，年齡25～88(62.49±12.27)歲。本研究經醫院倫理委員會批準(20200601008-GZ2021)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：符合2018年版“中國急性缺血性腦卒中診治指南”的診斷標準[5]，經頭顱CT或MR檢查確診為AIS，且應用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進行靜脈溶栓的患者；年齡≥18歲；發病至靜脈溶栓時間<4.5 h。(2)排除標準：患者主要臨床資料或病歷信息不完整；合并惡性腫瘤，嚴重的心、肺、肝、腎損傷等患者；急慢性感染性疾病、血液系統疾病、免疫性疾病患者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 臨床資料收集：收集患者性別、年齡、血壓、溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)評分、發病至溶栓時間、入院至溶栓時間、既往史(吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動史、腦梗死史、高血脂史、冠心病史)等資料。

1.3.2 實驗室相關指標檢測：行靜脈溶栓治療前檢測相關實驗室指標，包括血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、高敏C-反應蛋白(CRP)、血小板計數(PLT)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、同型半胱氨酸(Hcy)等。

1.3.3 HT診斷標準：記錄溶栓后顱內出血情況；按照2019年版“中國腦出血診治指南”[6]中關于腦出血臨床癥狀診斷標準，記錄靜脈溶栓后非外力原因引起的新發顱內出血情況[7]。

1.3.4 多中心卒中調查(multicenter stroke survey，MSS)評分：(1)年齡>60歲(1分)；(2)溶栓前NIHSS評分>10分(1分)；(3)基線血糖>8.325 mmol/L(1分)；(4)血小板計數<150×109/L(1分)。總分為0～4分，預測HT發生的最佳臨界值為2分，分值越高，溶栓后出血轉化風險越高[8]，本研究以此評分為參照，建立預測效能更佳的模型。

2 結 果

2.1 2組患者臨床資料比較 HT組的年齡、溶栓前NIHSS評分、MSS評分均高于非HT組(P<0.01)；合并心房顫動史和腦梗死史的比例高于非HT組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 HT組及非HT組患者臨床資料比較

2.2 2組患者實驗室檢查結果比較 HT組的血糖、NLR均顯著高于非HT組(P<0.01)；LDL-C低于HT組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 HT組及非HT組患者實驗室檢查結果比較

2.3 影響急性缺血性腦梗死靜脈溶栓后繼發HT多因素Logistic分析 以是否發生HT作為因變量，以單因素分析中具有統計學意義的指標為自變量，進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，溶栓前NIHSS評分高、有心房顫動史、血糖高、NLR高是AIS患者靜脈溶栓后發生HT的獨立危險因素，見表3。

表3 HT影響因素的Logistic回歸分析

2.4 HT預測模型構建及效果評價 根據回歸分析結果，將具有統計學意義的危險因素賦值，使用Empowerstats與R軟件構建預測模型，最終得到個體預測概率方程logit(HT)=-3.970 16+0.082 16×溶栓前NIHSS評分+1.131 46×(心房顫動史=1)+0.123 53×血糖+0.164 48×NLR。HT風險預測模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.754，95%CI0.690～0.818，以約登指數最大(0.582)確定模型的最佳臨界值為-1.573，特異度為0.813，敏感度為0.769，準確度為0.805，陽性似然比為4.103，陰性似然比0.284，陽性預測值為0.481，陰性預測值為0.940。此外，溶栓前NIHSS評分、心房顫動史、血糖、NLR單獨預測的AUC(95%CI)分別為0.629(0.548～0.711)、0.585(0.527～0.644)、0.630(0.561～0.700)、0.676(0.602～0.750)。MSS評分的AUC為0.676，以約登指數最大(0.403)確定模型的最佳臨界值為-1.414，特異度為0.739，敏感度為0.663，準確度為0.722，陽性似然比為1.781，陰性似然比0.603，陽性預測值為0.286，陰性預測值為0.880。結果表明，HT風險預測模型預測效果優于MSS評分(Z=-2.385,P=0.026)，見圖1。

圖1 HT風險預測模型與MSS評分的ROC曲線

3 討 論

3.1 構建HT風險預測模型的意義 HT與AIS患者神經功能惡化及出院后預后不良密切相關，因此對接受靜脈溶栓治療的患者進行早期評估與防治具有重要意義。既往研究顯示，HT患者的住院時間更長[9]，提示溶栓后發生HT的AIS患者通常需要更長的住院治療時間，極大增加了患者的疾病負擔。以往研究對溶栓后出血并發癥預測模型的報道大多為癥狀性顱內出血，僅有少數以分類變量形式構成的HT預測模型。既往研究顯示，與未發生HT的患者相比，無癥狀性顱內出血患者接受溶栓治療3個月和1年后發生殘疾的風險分別高1.51倍和1.44倍[3]，提示無癥狀性顱內出血也可致不良預后。包含癥狀性顱內出血和非癥狀性顱內出血的整體HT風險評估工具有待進一步被開發，以幫助醫護人員早期發現高危患者，制定預防措施。本研究構建的HT風險預測模型可對圍溶栓期患者進行早期評估，以實施個體化觀察，對高風險患者及時采取干預措施。

3.2 AIS患者發生HT的獨立危險因素

3.2.1 溶栓前NIHSS評分：溶栓前NIHSS評分作為反映卒中嚴重程度的主要指標，已被大多數研究證實為溶栓后HT的獨立危險因素[10-11]，本研究結果亦證實了NIHSS評分與HT的獨立相關性。NIHSS評分與HT相關的原因為：NIHSS評分越高神經功能損傷程度越重，梗死面積越大，梗死部位側支代償越差，從而血栓溶解后再灌注損傷越明顯[12-13]。研究顯示，NIHSS評分≥13分的AIS患者靜脈溶栓后發生HT的風險是NIHSS評分<13分患者的11.04倍[14]。也有研究顯示，溶栓前NIHSS評分≥17分為HT的獨立危險因素[11]。美國心臟學會(American Heart Association,AHA)/美國卒中學會(American Stroke Association,ASA)指南指出，對于發病4.5 h內的AIS患者，當卒中非常嚴重(NIHSS評分>25分)時，溶栓后出血風險過高，不推薦使用靜脈溶栓治療[15]。因此，對于溶栓前NIHSS評分過高的患者，醫護人員應綜合評估溶栓獲益與風險，謹慎選擇治療方式。臨床應密切關注確定行靜脈溶栓治療且基線NIHSS評分較高的患者，加強圍溶栓期監護，一旦發現患者有明顯的神經缺損癥狀加重，立即復查頭顱CT并給予有針對性的個體化干預措施。

3.2.2 心房顫動史：本研究發現，有心房顫動史是HT的獨立危險因素，與既往研究報道一致[16-17]。一項國際卒中試驗研究顯示[16]，合并心房顫動的AIS患者靜脈溶栓后發生HT的風險是非心房顫動患者的2.54倍。心房顫動患者有較高的溶栓后顱內出血風險可能原因為：首先，心房顫動患者腦組織內通常會有陳舊性血栓存在，從而對靜脈溶栓不敏感，導致血管再通時間延長，增加出血的風險。其次，心房顫動患者通常側支循環不良，顱內灌注不足嚴重并且有較大的梗死面積，從而增加再灌注出血的風險。最后，有心房顫動史的患者顱內出血風險更高，可能是由于該類患者年齡較大、神經功能缺損程度較重[4, 18-19]。因此，醫護人員因合理評估合并心房顫動患者溶栓后的出血風險，密切觀察病情，積極治療原發病，給予患者用藥指導，提高患者服藥依從性。

3.2.3 血糖：AIS發作時高血糖水平是溶栓后HT的獨立危險因素[7, 20-21]。血糖水平較高加重缺血區神經元和膠質細胞損傷發生氧化應激反應，增加血腦屏障通透性，從而加重缺血再灌注損傷，增加靜脈溶栓后出血風險[22]；此外，高血糖會加重腦缺血半暗帶中線粒體損傷、造成乳酸聚積，加重血腦屏障破壞，促進HT的發生[23]。中國卒中學會聲明提出，若AIS患者接受靜脈溶栓前基線血糖>22.22 mmol/L，應先糾正血糖再合理選擇溶栓治療[24]。這提示醫護人員應加強對AIS患者溶栓前血糖監測，及時給予降糖處理，并加強對公眾的健康教育，給予合適的飲食、運動及用藥指導，提高患者自我管理自覺性。

3.2.4 NLR：炎性細胞在參與腦組織缺血再灌注損傷的同時，在組織修復中也發揮重要作用。中性粒細胞通過釋放基質金屬蛋白酶、趨化因子和不同的細胞因子增加梗死灶微血管壁的溶解和血腦屏障的通透性，淋巴細胞可通過促進血小板黏附于血管壁，調節血管的局部保護作用，從而減少血腦屏障損傷[25-26]。NLR作為平衡中性粒細胞和淋巴細胞的炎性標志物，可以同時反映中性粒細胞的負面作用和淋巴細胞的積極作用，較單獨觀察單一細胞計數更為可靠，且獲取簡便。有學者研究顯示，高NLR水平的AIS患者溶栓后HT的發生風險是低NLR水平的2.08倍[27]。還有研究指出，NLR是溶栓后出血轉化的最佳預測因子[28]。高水平NLR的AIS患者，住院時間更長，住院費用更高[29]。因此，臨床要積極落實血液生化指標采集，密切關注檢查結果，動態監測NLR，及時給予相應的抗炎治療。

3.3 HT風險預測模型預測效能較好 本研究構建的預測模型AUC為0.754，表示該模型對HT的預測價值處于中等水平；MSS評分預測效能(AUC=0.676)低于本研究的模型，且兩模型評分比較差異具有統計學意義(P=0.026)；單個危險因素預測HT的AUC均比本研究構建的預測模型低，提示模型指標選擇合適，預測價值較高。此外，方程式模型可以給每位患者分配一個特定的臨床事件發生幾率，從而避免將連續性變量劃分為分類變量，造成變量信息損失，降低預測效能。本預測模型的特異度、敏感度和準確度均高于MSS評分。在患者溶栓前完成檢查后，臨床醫生即可使用本預測模型對患者發生HT的風險進行評估，對處于圍溶栓期的患者提出針對性的預防措施。

AIS患者靜脈溶栓后發生HT的風險預測模型適用于腦梗死超急性期急診入院患者，且模型中的指標容易獲取，方便臨床快速評估；同時，模型具有較高的預測效能，可為早期評價HT發生的可能性及早期實施針對性干預提供借鑒。但本研究為單中心回顧性研究，今后需要在多中心、大樣本隊列中進一步驗證模型的應用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

楊潔：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫與修改；謝小華：提出研究思路，課題設計，論文審核；連萬成、鄧麗萍：實施研究過程，資料收集整理，進行統計學分析